董广彬课题组Science：如何轻松实现1,2-羰基迁移？

羰基化合物不仅廉价易得，且在自然界中广泛存在，是一类非常重要的有机合成中间体。事实上，化合物中羰基的位置会显著影响其生物活性和理化性质，例如：将熊果酸中C3-OH迁移到相邻的C2位时会将糖原磷酸化酶的抑制效力提升13倍（图1A）；去甲托品酮C2-羰基衍生化合物改善氨基糖苷类引起听力损伤的活性，要比相应的C3-羰基类似物高9倍。从合成的角度来讲，有效的1,2-羰基迁移策略还可以简化复杂分子（如：cascarillone 和lycoraminene）的合成步骤（图1B）。目前，最常用的1,2-羰基迁移策略是利用酮的α-官能团化引入羰基替代物或者形成三元环、1,2-二酮中间体，然后再进行后续的一系列转化（图1C）。这些策略不仅步骤冗长，而且底物的官能团耐受性和区域选择性很受局限，迫切需要发展一种通用且高效的1,2-羰基迁移策略。

近日，美国芝加哥大学的董广彬教授（点击查看介绍）课题组发展了一种简便的一锅或两锅法，将羰基中的氧转移到相邻碳上，实现了羰基的1,2-迁移（图1D）。具体而言，将酮化合物先转化为相应的烯基三氟甲磺酸酯，接着通过钯和降冰片烯（Pd/NBE）催化的区域选择性α-胺化和ipso-氢化得到“转位（transposed）烯胺”中间体，后者经水解便可得到所需的1,2-羰基迁移产物。相关成果发表在Science 上。

图1. 1,2-羰基迁移策略。图片来源：Science

图2. Pd/NBE催化烯基三氟甲磺酸酯α-胺化面临的挑战。图片来源：Science

首先，作者选择α-四氢萘酮（1）为模板底物、Tf₂O为三氟甲磺酸酯化试剂、Cs₂CO₃为碱、甲苯和1,4-二氧六环为混合溶剂于40 ℃下进行反应，以接近定量的收率得到烯基三氟甲磺酸酯2（图3）。随后，作者对Pd/NBE协同催化的烯基三氟甲磺酸酯的α-胺化和ipso-氢化条件进行了优化，最终以88%的收率一锅法得到了所需的β-四氢萘酮产物（3）。另外，对照实验表明钯催化剂和NBE对该反应至关重要，并且在没有吡啶酮添加剂的情况下产率大幅降低。

图3. 反应条件优化。图片来源：Science

在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察（图4），结果显示不同基团取代的α-四氢萘酮衍生物（5、6、8-14）、二氢苯并噻喃酮（7）、1-茚酮（15）、1-苯并环庚酮（16）甚至苯并环庚烯酮（17）均能实现一锅法转化，以中等至良好的收率得到所需的1,2-羰基迁移产物，其中底物7和13将烯基三氟甲磺酸酯中间体纯化后的总收率更高。此外，非共轭酮（18-33）也能兼容该反应，只不过两步法合成（使用LiTMP为碱）的收率更高，尽管一锅法也能提供所需产物（如18）。值得一提的是，该反应能够耐受多种官能团，例如：芳基氯（11）、氰基（10）、硝基（13）、苄醚（20）、磺酰胺（21）、烯基（22、30、34）、缩醛（31）、酯基（12、28）、内酯（34、38）、噻吩（8、14）、喹唑啉（23、24）、茶碱（25）和吲哚（26）等。有意义的是，天然产物（如托品酮（35）、诺蒎酮（36）、猪脱氧胆酸（37）和α-山道年（38））衍生的烯基三氟甲磺酸酯也能顺利地进行1,2-羰基迁移，以良好的收率提供相应的羰基迁移类似物。

图4. 底物范围。图片来源：Science

如图5A所示，将β-取代的环己酮转化为γ-取代的环己酮很容易进行（如：22-26）；但是向另一方向的羰基迁移（β→α）却较为困难，这是因为相应的烯醇化物（动力学不利）通常以低收率和低选择性形成。此外，在所需的烯基三氟甲磺酸酯中存在β-取代基会阻碍C-H键钯化，因此要想实现这种“β-to-α”转化可谓是难上加难。为此，作者尝试发展一种基于烯酮的替代策略（图5B）。具体而言，烷基亲核试剂与环己烯酮底物进行共轭加成，然后用Cominsˊ试剂淬灭，以中等至良好的收率得到所需的烯基三氟甲磺酸酯。考虑到β-空间位阻，作者认为体积较小的胺亲电试剂应该有利于C-H键胺化步骤。实际上，氮杂环丁烷衍生的亲电试剂（R10）效果最好，以中等的收率得到所需的β-to-α迁移产物（40和41）且相对立体化学完全保留，而先前的方法则是无法合成的。此外，从(+)-二甲基双环庚烯酮出发，经两步转化便可得到(-)-松樟酮（42）。鉴于酮的直接不对称非烯丙基α-烷基化极具挑战性，因此该策略对于手性纯α-烷基化酮的制备十分有用。例如，通过对映选择性共轭烷基加成和1,2-羰基迁移策略便可以优异的对映选择性获得α-乙基酮 43（图5C）。

图5. 通过共轭加成来实现β-取代。图片来源：Science

最后，作者探讨了该方法的合成应用（图6）。当Danishefsky’s二烯与Michael受体进行反应时，得到了C4位带有吸电子基团的环己酮（图6A）；而利用本文的方法则可以良好的收率获得逆区域选择性Diels-Alder产物（即吸电子基团位于C3位）。除质子外，其它亲电试剂（如：烯丙基溴）也可以捕获烯胺中间体生成产物46（图6B）。有趣的是，不对称共轭加成和1,2-羰基迁移还能以对映选择性方式引入γ-立体中心。具体而言，从烯酮出发，经不对称共轭加成和1,2-羰基迁移得到手性纯的酮48，后者经非对映选择性还原得到醇中间体（49），随后进一步转化为食欲素受体拮抗剂（50），而先前的方法则是通过手性拆分制备的（图6C）。此外，从类固醇二氢睾酮醋酸酯和二氢胆甾酮出发，经两步转化便可得到生物活性的“C2-oxo”类似物；而先前则需要五步合成且总收率分别为<39%和10%（图6D）。最后，作者从简单易得的香叶基溴出发，仅需三步便可以32%的总收率合成trans-萘烷酮中间体54（pallescensin A全合成的关键中间体），而先前的方法则从Wieland-Miescher酮出发，需要八步才能合成，总产率仅21%（图6E）。

图6. 反应的合成应用。图片来源：Science

总结

董广彬教授课题组在钯/降冰片烯（Pd/NBE）的协同催化作用下，发展了一种简便实用的1,2-羰基迁移策略。该反应不仅底物范围广、官能团耐受性好，而且通过合理的试剂选择，可以控制羰基迁移的方向，从而生成γ-取代产物或更具挑战性的α-取代产物。毫无疑问，该策略非常适合药物优化过程中复杂分子的后期修饰与变化，有望成为天然产物及药物化学领域中的强大工具。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Carbonyl 1,2-transposition through triflate-mediated α-amination

Zhao Wu, Xiaolong Xu, Jianchun Wang, Guangbin Dong

Science, 2021, 374, 734–740, DOI: 10.1126/science.abl7854

导师介绍

董广彬

https://www.x-mol.com/university/faculty/352