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南京师大韩维教授团队Science：铁催化芳烃的C-H键羟基化

作者：X-MOL 2021-10-26

近年来，随着我国能源化工及精细化工产业的迅速发展，酚类产品的应用领域日益广泛，预计到2023年全球苯酚市场将达到284 亿美元。目前，工业上>90%的苯酚采用异丙苯工艺生产，但是该工艺存在收率低、能耗高以及丙酮副产物等问题。相比之下，芳烃的直接选择性C-H键羟基化是一种简洁高效的合成策略，因此引起了广大化学家们极大的兴趣。然而，要想实现芳烃的可持续、无导向和选择性羟基化仍颇具挑战，这是因为芳烃碳氢键的解离能高，因此存在反应活性低、产物过度氧化以及区域选择性低等缺点。在过去的几十年里，化学家开发了过渡金属催化的芳烃导向C-H键羟基化，但这种策略通常需要预先安装导向基团，并且仅限于邻位羟基化。

大自然一直是人类的老师。在化学领域，设计开发模拟酶催化过程的催化剂是众多化学家的目标。自然界中的细胞色素P450酶——一类含铁原卟啉IX活性中心和半胱氨酸残基轴向配体的血红素蛋白，能够在温和条件下高选择性地催化芳烃C-H键氧化。为了避免表达酶蛋白的麻烦以及提高合成效率，不少化学家尝试以活性中心铁原卟啉IX为基础设计可模拟该酶功能的催化剂（图1A），开发了一系列卟啉和卟啉类金属催化剂并将其应用于芳烃的C–H键羟基化。然而，这些方法或多或少存在产率低、选择性差、底物兼容性差等问题，与大规模实际应用的要求还有一定距离。

近期，南京师范大学的韩维教授（点击查看介绍）团队另辟蹊径，从P450酶结构中不太受重视的半胱氨酸配体的功能入手，开发了半胱氨酸衍生的配体来模拟细胞色素P450酶，并发现BCPOM（图1B）作为配体可以有效地促进铁催化的非导向芳烃C–H键羟基化，以过氧化氢为氧化剂，成功地合成了一系列酚类化合物。该反应底物范围广、选择性良好、产率优秀，并能够兼容对氧化较为敏感的官能团（如醇、多酚、醛甚至硼酸）。除了还可以用于合成多酚化合物之外，该反应在天然产物和药物分子的后期官能团化中也有用武之地。相关成果发表在Science 上，研究生程璐、王慧慧和蔡恒睿为共同第一作者，韩维教授为论文通讯作者 ^[1]。

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图1. 反应的发展。图片来源：Science

首先，作者选择乙酰苯胺为底物、Fe(acac)₂为催化剂、L-半胱氨酸为配体、H₂O₂为氧化剂、CH₃CN/H₂O（1:1）为溶剂于80 ℃进行反应，以22%的收率和优异的选择性得到目标产物，而不添加L-半胱氨酸仅观察到痕量产物。进一步的研究表明FeCl₂是最佳铁源、BCPOM是最佳配体，并且向反应中添加1 equiv.的乙酸后能以65%的收率得到目标产物，这是因为乙酸可以向H₂O₂提供质子以消除水，从而促进铁氧物种的形成（图1D）。另外，与N,N'-bis-Boc-L-cystine相比，BCPOM能够显著提高苯丙酮15羟基化反应的区域选择性（m:o>19:1 vs. m:o=10:4，图1C）。

在最优条件下，作者对芳烃的底物范围进行了考察（图2），结果显示富电子与缺电子芳烃都具有很好的兼容性，并以中等至优异的收率获得相应的苯酚（28-81）。此外，该方法还能耐受多种官能团，例如：酯基（35- 37、46、72、74）、酮羰基（38- 41、44-50、52、53、61-68）、氰基（42和69）、硝基芳烃（43和70）、羧基（51和73）、芳基/烷基卤化物（49、50、52、53、76-78）、醇羟基（54和74）、醛基（58、59、70-71）、酚羟基（61-81）、硼酸（55）、伯酰胺（56和57）以及肉桂酸（60）等。其次，作者对芳烃与 sp³ C–H键官能团化的选择性进行了考察，结果显示甲基、二甲基或异丙基取代的芳烃（31、37、44-46、77、79-80）均能以高达70%的产率获得相应的苯酚，这表明芳族C-H键优于苄基C-H键反应。尽管强缺电子芳烃的羟基化是非导向羟基化化学中的一个挑战性问题，但是在该体系下反应时却能以50%-65%的产率和高选择性获得相应的羟基化产物（37、44-50、53、57）。另一方面，芳基酮（38-41、44-50、52、53、61-68）和醛（58、59、70、71）的羟基化并不会受到竞争性 Baeyer-Villiger 氧化的干扰。值得一提的是，单取代缺电子芳烃（如二苯甲酮和苯甲酰胺）进行反应时，以间位羟基化产物为主要产物（48与57），而苯丙酮、环丙基（苯基）甲酮和苯乙酮则具有优异的间位选择性并以良好的分离收率获得羟基化产物（图1C中16、47和图3A中83）。然而，当底物中包含两个芳香环时，由于铁氧物种的亲电性，富电子芳环优先反应（63、65和68）。

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图2. 底物拓展。图片来源：Science

多酚是我们日常饮食中的重要成分，具有抗氧化活性，在预防老年疾病（如动脉粥样硬化）中发挥重要作用，此外多酚还具有其它生物活性，如抗炎、抗癌、抗菌、抗高血糖等。然而，传统的多酚合成方法需要冗长的反应步骤和苛刻的反应条件，同时具有低选择性与转化率。为此，作者将该方案拓展到多酚化合物的构建中（图3）。研究结果表明，邻、间、对羟基苯乙酮、间羟基二苯甲酮、异丙基和二甲基取代的苯酚都能实现这一转化，以中等收率与优异选择性获得相应的二羟基苯酚（61、62、63、79、80），其中62在无需排除氧气的条件下能以5 mmol规模进行转化。此外，含有两个酚羟基的底物也能以高达80%的收率获得相应的三羟基苯酚（66-68）。值得注意的是，多酚还可以通过芳烃的多次sp² C-H键羟基化得到。例如：苯乙酮和苯分别经两次和三次sp² C-H键羟基化得到相应的3,5-二羟基苯乙酮（62）和邻苯三酚（87）（图3A与3B）。另一方面，该方法还可以简化重要目标分子的合成（图3C与3D），例如：一步法构建Preuisolactone A 中间体 89（收率：60%）和光敏保护基PPG（54，收率：80%），而先前的方法分别需要四步（总收率仅39%）和五步（总收率仅36%）才能合成。

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图3. 多酚化合物的构建。图片来源：Science

接下来，作者利用该方法对天然产物和药物分子的后期氧化羟基化进行了研究（图4）。例如：扑热息痛（Paracetamol，最常用的非抗炎解热镇痛药）和间乙酰氨基苯酚（对乙酰氨基酚有效的替代品）均能在单一位置进行选择性羟基化，以35-60%的收率获得二羟基苯酚（92）；天然产物愈创木酚、儿茶酚、用于治疗皮肤病的间苯二酚、驱虫剂邻苯二甲酸二甲酯和避蚊胺等也能以中等至优异的收率获得相应的羟基化产物（81、87、93-94）；P450代谢物6-羟基氯唑沙宗95可从同一底物（70%分离产率）一步获得，而之前需要三步才能合成，总收率仅45%。此外，美他沙酮、茴拉西坦、尼美舒利和非诺贝特在内的各种药物以及光谱抗菌剂三氯生均可被羟基化，并以40%-70%的产率获得相应的产物（96-100）。

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图4. 活性产物的羟基化。图片来源：Science

鉴于配体BCPOM促进的铁催化芳烃C-H键羟基化具有良好的化学选择性，同时避免了过度氧化，因此作者基于前人研究以及本文研究结果对其进行了合理的解释：配体BCPOM强给电子硫的连接可以促进LFe^III−OOH（20）前体的O-O键异裂，形成关键的[LFe^IV═O]^+•物种（21）。与此同时，强给电子硫的连接还提高了Fe^IIOOH（20）的pKa，从而促进了芳烃的羟基化，同时最大限度地减少芳烃醇非正规途径氧化为芳基自由基，导致醌的过度氧化。另外，作者还将等量的二苯甲酮和48置于标准条件下进行反应，以59%的收率得到48以及痕量的63，这表明该催化体系中羟基化芳烃的反应活性低于相应的芳烃，并且当体系中存在芳烃时，其产物芳烃酚在一锅操作中不易发生进一步的羟基化，这是因为长寿命的芳烃氧化物中间体参与了转化，因此在一锅操作中不会出现多羟基化产物。此外，当芳烃羟基化完成时，氧化剂H₂O₂几乎耗尽（由淀粉碘化钾试纸检测），并不会进一步的氧化，从而避免了在一锅反应中形成多羟基化芳烃。

总结

韩维教授团队受P450酶活性中心结构的启发，基于其中的半胱氨酸配体设计开发了一种半胱氨酸衍生的仿生配体，以高产率和选择性实现铁催化非导向芳烃C-H键羟基化，成功地合成了一系列酚类化合物。该反应不仅条件温和、官能团耐受性好，而且还能实现多酚化合物的合成以及天然产物和药物分子的后期修饰。另外，该方法还有望用于广泛的合成应用，包括药物代谢物的合成和非导向C-H键官能团化的开发。

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