JACS：α-三烷基-α-叔胺的模块化合成

众所周知，α-三烷基-α-叔胺广泛存在于药物分子、农用化学品、天然产物以及小分子生物探针中（图1B）。如图1A所示，α-叔胺（ATA）单元中氮原子上连接的α-碳含有3个C-C键，这些取代基会影响胺的碱性和亲脂性，从而可以调节与生物受体的相互作用。此外，当氮原子上带有两个取代基时，α-叔胺的存在会显著影响分子的拓扑结构。尽管如此，但要想有效地合成α-三烷基-α-叔胺单元仍颇具挑战，这是因为合成过程中通常会受到其它组分空间位阻的影响。事实上，不少课题组发展了许多创新策略来合成ATA结构，即通过形成C-N键来构建α-三级中心，例如：Ritter型反应的亲核胺化和金属催化的加氢胺化、分子重排（如：Curtius反应）等。

图1. 含有α-三烷基-ATA结构的药物分子。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

近年来，化学家们利用可见光介导的光氧化还原催化实现了α-三烷基-α-叔胺的合成（图2A），即通过伯胺的直接α-氢原子转移（HAT）和酮亚胺的单电子还原（SET）产生α-氨基自由基，后者可进一步转化为α-三烷基-α-叔胺。不过，这些反应的底物局限性较大。在此基础上，英国剑桥大学的Matthew J. Gaunt教授课题组从二烷基酮、苄胺和烯烃三种组分出发，利用可见光介导的光催化实现了一系列α-三烷基-α-叔胺的模块化合成（图2B）。具体而言，酮和伯胺原位生成二烷基亚胺，后者经可见光介导的单电子还原生成α-氨基自由基中间体，该自由基可与一系列烯烃发生Giese型加成反应，从而形成所需的α-三烷基-α-叔胺中心。相关成果于近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图2. α-三烷基-ATAs的合成方法。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先，作者选择苄胺1a、酮2a为模板底物，在4 Å分子筛的作用下原位形成亚胺6a，后者和丙烯酸叔丁酯3a在Ir(dMeppy)₃（1 mol%）和少量酸添加剂的存在下用蓝色LED灯进行辐照，均能得到所需的目标产物4a，尽管收率较低（图3A，entry 1-3）。有趣的是，当反应中没有酸添加剂时，反应收率较高（80%）。为此，作者对反应条件进行了优化，结果显示二苯甲胺1b的反应效果更好，能以85%的收率获得更稳定的二苯甲酮亚胺产物4b，并且产物在色谱纯化后易分离。另外，对照实验表明没有光催化剂反应无法进行。值得一提的是，作者发现亚胺的预缩合并不是必需的，胺1b、酮2a、丙烯酸叔丁酯3a、光催化剂和分子筛可以一锅法进行多组分反应，以71%的收率得到所需产物4b（图3B）。

图3. 反应条件优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最优条件下，作者探究了该反应的底物适用性。首先，他们考察了酮的底物范围，结果显示五至七元环酮（4b-4e）甚至含有O-、S-、N-杂原子的六元环酮（4f-4j）都能顺利地实现这一转化（图4A），尽管环戊酮和环庚酮的收率较低（4d-4e）。相比之下，3-吡咯烷酮的反应效果更好，以58%的收率得到所需产物4k。此外，非环状酮也能兼容该反应，尽管是与体积较小的苄胺1a进行预缩合（图4B）。需要指出的是，将醛亚胺单元进一步转化为伯胺后可以更直接地分离这些产物（5m-5x），并以较高的收率制备了一系列α-三烷基ATA产物。其次，作者研究了烯烃的底物范围，结果显示苯基乙烯基砜（7a）、甲基乙烯基酮（7b）、乙烯基硼酸酯（7d）、双取代的环戊烯酮（7e）和甲基丙烯酸苄酯（7f）甚至缺电子的炔烃（7c）都能以中等至优异的收率获得所需产物（图5A）。另外，作者还考察了苯乙烯的底物范围，发现不同基团取代的苯乙烯（7g-7m）以及2-、3-、4-乙烯基吡啶（7n-7r）都能兼容该反应（图5B），以中等至较好的收率得到目标产物，尽管富电子基团取代的苯乙烯收率较低。最后，作者考察了苄胺的底物范围（图5C），并用硼氢化钠将所得的醛亚胺产物还原为相应的仲胺（8a-8f）。

图4. 底物拓展一。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图5. 底物拓展二。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了证明该反应的合成价值，作者从二苯甲胺1b、酮2x和4-辛基苯乙烯3r出发，在标准光催化条件下反应48 h，然后用酸性水溶液进行处理，以17%的收率得到Fingolimod（9，图6A），后者是一种受体调节剂，可用于治疗复发缓解型多发性硬化症。另外，作者还将一系列杂环酮与二苯甲胺1b、2-溴苯乙烯（3s）或2-氟-3-乙烯基吡啶（3t）进行反应，以良好的收率获得所需的α-三烷基-ATAs（10a-10e，图6B），其中10a和10b经钯介导的分子内Buchwald-Hartwig偶联反应得到相应的1,2,3,4-四氢喹啉（11a和11b）。类似地，10c-10e在Hünig碱和DMF的存在下于120 ℃下进行反应，以较好的收率得到相应的1,2,3,4-四氢萘啶（11c-11e）。

图6. 产物衍生化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来，作者进行了一系列机理研究。如图7A所示，当酮2a、烯烃3a和α-氘代二苯甲胺(d₁-1b)在标准条件下进行反应时，以接近定量的氘掺入率在酯基的邻位C-H键进行氘代并获得相应的亚胺产物d₁-4b，进一步证实了1,5-HAT过程。另外，作者将3-丁烯胺12和酮2a进行缩合得到相应的亚胺13，后者在标准条件下进行反应，以中等的收率得到杂螺环14（图7B），这可能是由于α-氨基自由基中间体与侧链烯烃发生分子内5-exo-trig闭环以及随后的HAT过程导致的。接着，作者在Ir(dMeppy)₃的存在下，对二苯甲胺1b、酮2a、烯烃3a、亚胺 6b 和产物4b的溶液分别进行了Stern-Volmer 猝灭实验，结果表明亚胺6b是Ir(dMeppy)₃激发态的有效猝灭剂（图7D）。需要指出的是，反应中存在的4 Å分子筛既可以作为Lewis酸，也可以与水相互作用产生质子源。然而，当分离出的亚胺在没有4 Å分子筛的条件下进行反应时，仍能以80%的收率得到产物4b（图7E，entry 2），这意味着其它过程也会产生质子，即亚胺6b的互变异构体烯胺15经单电子氧化形成自由基阳离子int-VIb，后者的酸性N-H键能够实现亚胺6b的质子化，从而形成酮亚胺阳离子中间体int-Ib。 

图7. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图8）。首先，二苯甲胺1b和酮2a原位形成亚胺6b，后者经质子化生成酮亚胺阳离子中间体int-Ib。接着，Int-Ib被[Ir(II)(dMeppy)₃]^-还原为α-氨基自由基int-IIb，后者与烯烃3a发生Giese加成得到中间体int-IIIb，然后经1,5-HAT过程生成二苯基取代的α-氨基自由基int-IVb。随后，int-IVb被[Ir(III)(dMeppy)₃]*氧化为酮亚胺阳离子int-Vb，同时再生还原性物种[Ir(II)(dMeppy)₃]^-来关闭光催化循环。最后，酮亚胺阳离子int-Vb与起始亚胺6b进行质子转移便可得到最终产物4b。

图8. 可能的反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Matthew J. Gaunt教授课题组从简单易得的前体二烷基酮、苄胺和烯烃出发，利用可见光介导的多组分反应，成功地制备了一系列α-三烷基-α-叔胺化合物。该反应不仅条件温和、官能团耐受性好，而且底物范围广，可以直接合成一系列N-芳基螺杂环α-三烷基-α-叔胺骨架。可以预见，该方法将在药物研发和工业生产中具有重要的应用价值。

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Modular Photocatalytic Synthesis of α-Trialkyl-α-Tertiary Amines

J. Henry Blackwell, Georgia R. Harris, Milo A. Smith, Matthew J. Gaunt

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c07402