当前位置 : X-MOL首页行业资讯 › JACS:α-三烷基-α-叔胺的模块化合成

JACS:α-三烷基-α-叔胺的模块化合成

众所周知,α-三烷基-α-叔胺广泛存在于药物分子、农用化学品、天然产物以及小分子生物探针中(图1B)。如图1A所示,α-叔胺(ATA)单元中氮原子上连接的α-碳含有3个C-C键,这些取代基会影响胺的碱性和亲脂性,从而可以调节与生物受体的相互作用。此外,当氮原子上带有两个取代基时,α-叔胺的存在会显著影响分子的拓扑结构。尽管如此,但要想有效地合成α-三烷基-α-叔胺单元仍颇具挑战,这是因为合成过程中通常会受到其它组分空间位阻的影响。事实上,不少课题组发展了许多创新策略来合成ATA结构,即通过形成C-N键来构建α-三级中心,例如:Ritter型反应的亲核胺化和金属催化的加氢胺化、分子重排(如:Curtius反应)等。

图1. 含有α-三烷基-ATA结构的药物分子。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


近年来,化学家们利用可见光介导的光氧化还原催化实现了α-三烷基-α-叔胺的合成(图2A),即通过伯胺的直接α-氢原子转移(HAT)和酮亚胺的单电子还原(SET)产生α-氨基自由基,后者可进一步转化为α-三烷基-α-叔胺。不过,这些反应的底物局限性较大。在此基础上,英国剑桥大学Matthew J. Gaunt教授课题组从二烷基酮、苄胺和烯烃三种组分出发,利用可见光介导的光催化实现了一系列α-三烷基-α-叔胺的模块化合成(图2B)。具体而言,酮和伯胺原位生成二烷基亚胺,后者经可见光介导的单电子还原生成α-氨基自由基中间体,该自由基可与一系列烯烃发生Giese型加成反应,从而形成所需的α-三烷基-α-叔胺中心。相关成果于近期发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图2. α-三烷基-ATAs的合成方法。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


首先,作者选择苄胺1a、酮2a为模板底物,在4 Å分子筛的作用下原位形成亚胺6a,后者和丙烯酸叔丁酯3a在Ir(dMeppy)3(1 mol%)和少量酸添加剂的存在下用蓝色LED灯进行辐照,均能得到所需的目标产物4a,尽管收率较低(图3A,entry 1-3)。有趣的是,当反应中没有酸添加剂时,反应收率较高(80%)。为此,作者对反应条件进行了优化,结果显示二苯甲胺1b的反应效果更好,能以85%的收率获得更稳定的二苯甲酮亚胺产物4b,并且产物在色谱纯化后易分离。另外,对照实验表明没有光催化剂反应无法进行。值得一提的是,作者发现亚胺的预缩合并不是必需的,胺1b、酮2a、丙烯酸叔丁酯3a、光催化剂和分子筛可以一锅法进行多组分反应,以71%的收率得到所需产物4b(图3B)。

图3. 反应条件优化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


在最优条件下,作者探究了该反应的底物适用性。首先,他们考察了酮的底物范围,结果显示五至七元环酮(4b-4e)甚至含有O-、S-、N-杂原子的六元环酮(4f-4j)都能顺利地实现这一转化(图4A),尽管环戊酮和环庚酮的收率较低(4d-4e)。相比之下,3-吡咯烷酮的反应效果更好,以58%的收率得到所需产物4k。此外,非环状酮也能兼容该反应,尽管是与体积较小的苄胺1a进行预缩合(图4B)。需要指出的是,将醛亚胺单元进一步转化为伯胺后可以更直接地分离这些产物(5m-5x),并以较高的收率制备了一系列α-三烷基ATA产物。其次,作者研究了烯烃的底物范围,结果显示苯基乙烯基砜(7a)、甲基乙烯基酮(7b)、乙烯基硼酸酯(7d)、双取代的环戊烯酮(7e)和甲基丙烯酸苄酯(7f)甚至缺电子的炔烃(7c)都能以中等至优异的收率获得所需产物(图5A)。另外,作者还考察了苯乙烯的底物范围,发现不同基团取代的苯乙烯(7g-7m)以及2-、3-、4-乙烯基吡啶(7n-7r)都能兼容该反应(图5B),以中等至较好的收率得到目标产物,尽管富电子基团取代的苯乙烯收率较低。最后,作者考察了苄胺的底物范围(图5C),并用硼氢化钠将所得的醛亚胺产物还原为相应的仲胺(8a-8f)。

图4. 底物拓展一。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


图5. 底物拓展二。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


为了证明该反应的合成价值,作者从二苯甲胺1b、酮2x和4-辛基苯乙烯3r出发,在标准光催化条件下反应48 h,然后用酸性水溶液进行处理,以17%的收率得到Fingolimod(9,图6A),后者是一种受体调节剂,可用于治疗复发缓解型多发性硬化症。另外,作者还将一系列杂环酮与二苯甲胺1b、2-溴苯乙烯(3s)或2-氟-3-乙烯基吡啶(3t)进行反应,以良好的收率获得所需的α-三烷基-ATAs(10a-10e,图6B),其中10a10b经钯介导的分子内Buchwald-Hartwig偶联反应得到相应的1,2,3,4-四氢喹啉(11a11b)。类似地,10c-10e在Hünig碱和DMF的存在下于120 ℃下进行反应,以较好的收率得到相应的1,2,3,4-四氢萘啶(11c-11e)。

图6. 产物衍生化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


接下来,作者进行了一系列机理研究。如图7A所示,当酮2a、烯烃3a和α-氘代二苯甲胺(d1-1b)在标准条件下进行反应时,以接近定量的氘掺入率在酯基的邻位C-H键进行氘代并获得相应的亚胺产物d1-4b,进一步证实了1,5-HAT过程。另外,作者将3-丁烯胺12和酮2a进行缩合得到相应的亚胺13,后者在标准条件下进行反应,以中等的收率得到杂螺环14(图7B),这可能是由于α-氨基自由基中间体与侧链烯烃发生分子内5-exo-trig闭环以及随后的HAT过程导致的。接着,作者在Ir(dMeppy)3的存在下,对二苯甲胺1b、酮2a、烯烃3a、亚胺 6b 和产物4b的溶液分别进行了Stern-Volmer 猝灭实验,结果表明亚胺6b是Ir(dMeppy)3激发态的有效猝灭剂(图7D)。需要指出的是,反应中存在的4 Å分子筛既可以作为Lewis酸,也可以与水相互作用产生质子源。然而,当分离出的亚胺在没有4 Å分子筛的条件下进行反应时,仍能以80%的收率得到产物4b(图7E,entry 2),这意味着其它过程也会产生质子,即亚胺6b的互变异构体烯胺15经单电子氧化形成自由基阳离子int-VIb,后者的酸性N-H键能够实现亚胺6b的质子化,从而形成酮亚胺阳离子中间体int-Ib。 

图7. 机理研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


在此基础上,作者提出了可能的反应机理(图8)。首先,二苯甲胺1b和酮2a原位形成亚胺6b,后者经质子化生成酮亚胺阳离子中间体int-Ib。接着,Int-Ib被[Ir(II)(dMeppy)3]-还原为α-氨基自由基int-IIb,后者与烯烃3a发生Giese加成得到中间体int-IIIb,然后经1,5-HAT过程生成二苯基取代的α-氨基自由基int-IVb。随后,int-IVb被[Ir(III)(dMeppy)3]*氧化为酮亚胺阳离子int-Vb,同时再生还原性物种[Ir(II)(dMeppy)3]-来关闭光催化循环。最后,酮亚胺阳离子int-Vb与起始亚胺6b进行质子转移便可得到最终产物4b

图8. 可能的反应机理。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


总结


Matthew J. Gaunt教授课题组从简单易得的前体二烷基酮、苄胺和烯烃出发,利用可见光介导的多组分反应,成功地制备了一系列α-三烷基-α-叔胺化合物。该反应不仅条件温和、官能团耐受性好,而且底物范围广,可以直接合成一系列N-芳基螺杂环α-三烷基-α-叔胺骨架。可以预见,该方法将在药物研发和工业生产中具有重要的应用价值。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Modular Photocatalytic Synthesis of α-Trialkyl-α-Tertiary Amines

J. Henry Blackwell, Georgia R. Harris, Milo A. Smith, Matthew J. Gaunt

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c07402


如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOLx-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!

EDITING SERVICES
绿色化学跨学科研究方法
农用化学品对水质影响合集征稿
Frontiers招聘
Virulence
化学循环燃烧及其他
低碳能源系统自主协同运行
食品化学食品技术
等离子体驱动气相沉积工艺
化学科学的最新进展
默克化学品
Nature Portfolio
最新物联网研究成果
生态材料最新进展合集征稿中
APPLIED新
极地科学专辑
Physics
scientific reports
APPLIED
organic materials
欢迎新作者ACS
中国作者高影响力研究精选
虚拟特刊
屿渡论文,编辑服务
浙大
陆军军医大学
南开大学
上海中医药
深圳湾实验室
有机所
复旦大学
新加坡
国科大
南开大学
香港城市大学
郑州大学
隐藏1h前已浏览文章
课题组网站
新版X-MOL期刊搜索和高级搜索功能介绍
ACS材料视界
天合科研
x-mol收录
试剂库存
down
wechat
bug