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JMC封面:新型抗急性髓系白血病CDK9抑制剂先导化合物的发现

细胞周期蛋白依赖性激酶9(Cyclin-dependent kinase 9, CDK9)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它通常与细胞内相应的周期蛋白Cyclin形成异源二聚体复合物,调控细胞的转录过程。CDK9与多种恶性肿瘤的发生和发展密切相关,其中CDK9在急性髓系白血病 (AML) 等肿瘤细胞中呈现高表达。作为正性转录延伸因子P-TEFb (positive transcription elongation factor b) 的重要组成部分,CDK9/Cyclin T1复合物通过特异性磷酸化负向延伸因子NELF (negative elongation factor)、DRB敏感性诱导因子DSIF (DRB sensitivity-inducing factor) 及RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymerase II,Pol II)CTD末端的Ser2残基,激活RNA转录延伸过程,并促进肿瘤细胞的增殖。有效的CDK9小分子抑制剂能够阻断RNA Pol II激活,抑制RNA链延伸进程,同时能够下调抗凋亡基因表达,阻止肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡。此外,抑制CDK9可激活肿瘤抑制基因的表达并增强免疫抑制反应。虽然目前已报道多种CDK9小分子抑制剂,但大部分小分子抑制剂存在不同程度的CDK多靶点抑制及毒副作用。


为了发现一类结构新颖且具备良好靶点选择性的CDK9小分子抑制剂,近期,中国科学院上海药物研究所柳红点击查看介绍)课题组联合李佳点击查看介绍)课题组,通过对组内in-house化合物库进行酶水平活性筛选,发现化合物10具有一定的CDK9抑制活性(IC50 = 8.9 μM)。随后,作者以化合物10作为苗头化合物(hit),采用分子对接技术对hit与CDK9蛋白的结合模式进行深入剖析,随后运用“骨架跃迁”及“生物电子等排”等传统药物化学设计策略对“苗头化合物”10进行了多轮结构改造,最终发现化合物37具有良好的CDK9抑制活性(IC50 = 5.41 nM),较苗头化合物的CDK9抑制活性提高近1500倍。


进一步研究发现,化合物37针对多种急性髓系白血病细胞株,如MV-4-11及HL-60等肿瘤细胞株表现出强效的抗增殖活性和促凋亡活性。同时,Western blot实验证明化合物37能够抑制RNA Pol II CTD末端Ser2磷酸化,并下调抗凋亡蛋白MCL1的蛋白水平。


对化合物37进行体内活性研究发现该化合物表现出较优的体内药代动力学性质。其中,该化合物在小鼠体内的半衰期t1/2长达8小时,同时具有较高的口服生物利用度(F = 33.7%)。另外,该化合物能够显著抑制MV-4-11皮下移植瘤的生长,当以7.5 mg/kg口服给药剂量连续给药21天后测定肿瘤的T/C达到27.8%。该部分工作为今后靶向CDK9的抗肿瘤小分子抑制剂的开发提供了新的研究思路。


这一成果被杂志编辑选为封面文章发表在药物化学专业国际顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry(IF = 7.446)。文章的第一作者为中国科学院上海药物研究所博士生韩旭及博士生宋宁。中国科学院上海药物研究所柳红研究员、周宇波研究员及王江研究员为该论文的共同通讯作者。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Rational Design and Development of Novel CDK9 Inhibitors for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia 

Xu Han#, Ning Song#, Abdusaid Saidahmatov, Peipei Wang, Yong Wang, Xiaobei Hu, Weijuan Kan, Wei Zhu, Lixin Gao, Mingjie Zeng, Yujie Wang, Chunpu Li, Jia Li, Hong Liu*, Yubo Zhou*, and Jiang Wang*

J. Med. Chem., 202164, 14647–14663, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01148


导师介绍

柳红

https://www.x-mol.com/university/faculty/22893 

李佳

https://www.x-mol.com/university/faculty/31105 


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