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NHC催化快速构建含膦手性化合物

含膦分子在生物医药、农药、材料等领域有极为广泛的应用。其中,含膦手性化合物是有机合成中常用的配体和有机小分子催化剂(图1a),广泛地应用于天然产物、药物分子、有机材料的合成工作中。近日,池永贵教授团队通过氮杂环卡宾(NHC)催化,实现了对含膦手性化合物的快速构建。


烯烃的不对称膦氢化反应是获得含膦手性化合物的一种高效手段,具有突出的原子经济性。目前,该类膦氢化反应主要通过金属催化完成,然而其产物(含膦化合物)容易将金属催化剂毒化,从而降低反应效率。有机小分子催化体系则可以避免这类毒化效应,但相关研究还存在较大的空缺,仅有的报道是金鸡纳碱和手性四氢吡咯催化的对硝基烯烃或α,β-不饱和醛的不对称膦氢化反应(图1b)。

图1. 含膦手性化合物及其合成方法


池永贵教授团队长期致力于设计发展氮杂环卡宾(NHC)催化的新型活化模式及合成策略,并用于医药农药等功能分子的快速构建。近日,该团队通过NHC催化,实现了对α-溴代α,β-不饱和醛的立体选择性膦氢化(图1c)。该反应具有高度的对映选择性,可应用于合成多种不同取代的含膦手性化合物。


该反应具有良好的底物适用性,各种不同取代的α-溴代α,β-不饱和醛都能参与反应,并且具有较高的收率和优秀的对映选择性(图2)。同时,多种不同的膦氢化合物也能够很好地适用于该反应。值得注意的是,该反应可适用于大量合成(5 mmol scale),产物经过简单转化可以制备出多种手性体或催化剂。

图2. 反应底物范围考察


该反应历程如下(图3):首先NHC与α-溴代α,β-不饱和醛加成,形成α,β-不饱和acyl azolium 中间体I;随后膦氢化合物对中间体I进行立体选择性的1,4-加成(过渡态TS),得到zwitterionic 中间体II;中间体II经过质子转移后得到中间体III;最后中间体III在对甲氧基苯酚的进攻下得到膦氢化产物,并释放出NHC催化剂。所得含膦产物经过进一步硫化后得到终产物,以便纯化和保存。

图3. 反应机理


该NHC催化的不对称膦氢化反应,为含膦手性化合物的制备提供了一条新的合成途径。该反应条件温和、易操作,具有较好的底物适用性,以及优异的立体选择性,可应用于多种含膦手性配体和催化剂的合成,在有机合成领域具有重要的应用前景。


这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上。此工作主要由R. Maiti博士和闫加磊博士(共同第一作者)具体实施。贵州大学、贵州中医药大学及南洋理工大学的多位学生及研究人员在反应设计、底物拓展、合成应用,机理研究等方面做了重要贡献。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Carbene-Catalyzed Enantioselective Hydrophosphination of α-Bromoenals to Prepare Phosphine-Containing Chiral Molecules

Rakesh Maiti,+ Jia-Lei Yan,+ Xing Yang, Bivas Mondal, Jun Xu, Huifang Chai*, Zhichao Jin, and Yonggui Robin Chi*

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202112860


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