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EDA复合物与RASS策略结合光促进自由基反应:低浓度DNA编码化合物库的高活性构建

DNA编码化合物库(DEL)技术是当前备受关注的小分子药物筛选技术。DEL构建反应需要在水相条件下完成,反应的化学兼容性差,导致化合物的骨架结构及建库反应类型多样性差,这成为制约DEL发展的主要瓶颈。2019年,Scripps研究所Baran及Dawson教授首次采用可逆吸附固载(RASS)策略,发展了一系列有机相条件下的DEL构建新反应。但DNA浓度极低造成的反应活性不足的问题仍然制约着DEL构建反应的发展。近日,中山大学药学院张学景副教授(点击查看介绍)团队在Organic Letters 上发表论文,完成了一系列DNA编码吲哚砜及硒醚类结构衍生物的合成。如下图所示,该方法主要特点:1)采用RASS策略,通过脂水两亲的阴离子树脂将水溶性的DNA引入到有机相反应中,解决DNA在有机溶剂中不能稳定存在的问题和有机试剂在水相不溶的问题,完成水溶性DNA的有机相反应;2)采用光促进的EDA复合物自由基反应,解决低浓度下DNA编码化合物活性不足的问题,完成DNA编码化合物库的高活性自由基构建。


采用DNA编码吲哚类化合物为原料,首先研究了DNA编码吲哚砜类化合物的合成。研究结果表明,在可见光及碱性条件下,DNA编码碘代吲哚能与亚磺酸钠以中等到优秀的收率得到DNA编码吲哚砜类化合物,官能团兼容性好。随后,作者还探索了DNA编码硒醚类化合物的合成。研究表明,该类反应条件极为温和,仅需可见光的条件下,反应即可以中等到优秀的收率得到一系列DNA编码硒醚类化合物。富电子的吲哚比缺电子的吲哚具有更好的反应活性,部分收率高达99%。该策略的实施可以增加DNA的化学兼容性和反应活性,在DEL的合理化构建上具有极大的应用前景。


该研究成果近期发表在Org. Lett. 上,文章的第一作者是中山大学硕士研究生林碧真,张学景副教授为本论文通讯作者,上海药物所陆晓杰教授提供了技术指导。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Enhancing the Potential of Miniature-Scale DNA-Compatible Radical Reactions via an Electron Donor–Acceptor Complex and a Reversible Adsorption to Solid Support Strategy

Bizhen Lin, Weiwei Lu, Zhen-yu Chen, Yue Zhang, Yin-zhe Duan, Xiaojie Lu, Ming Yan, and Xue-jing Zhang*

Org. Lett., 202123, 19, 7381–7385, DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02562


导师介绍

张学景

https://www.x-mol.com/university/faculty/22659 


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