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双手性金属协同催化的[3+2]环化反应用于螺环化合物的立体发散性合成

手性螺环骨架分子由于其独特的三维空间结构以及较强的结构刚性,使得其在药物设计与手性配体开发中受到广泛关注。然而,由于其较强的环张力和较大的立体位阻,因此不对称催化合成螺环化合物是一个具有挑战性的研究课题。利用简单易得的化学原料来立体发散性地合成手性螺环分子则更加具有挑战性,且目前螺环骨架的立体发散性合成尚无报道 (图1A)。


氧𝜋-烯丙基钯偶极子与亲电偶极子的不对称环化反应是构建光学纯氧杂环状化合物的一种有效方法,不同类型的亲电偶极子如α,β-不饱和化合物、醛、亚胺等已被成功应用于该类反应中。尽管这种反应方式已经取得了长足的发展,但是对于亲核偶极子参与的环化反应面临极大的挑战。原因在于钯催化的烯丙基取代反应倾向于形成直链的烯丙基产物,使得氧𝜋-烯丙基钯偶极子与亲核偶极子的环化反应不易发生。而铱催化的烯丙基取代反应倾向于形成支链的烯丙基产物,这使得氧𝜋-烯丙基铱偶极子与亲核偶极子的环化反应的发生成为可能,但目前氧𝜋-烯丙基Ir偶极子与亲核偶极子的环化反应还未被有效开发 (图1B)。

图1. 手性螺环骨架的立体发散性合成


上海交通大学张万斌点击查看介绍)课题组长期致力于双金属协同催化体系的开发及其立体发散性合成研究。在2016年,该课题组报道了第一例基于双手性金属协同催化策略的立体发散性合成,成功开发了Ir/Zn 双手性金属协同催化体系,并实现了α-羟基酮的立体发散地烯丙基化 (J. Am. Chem. Soc., 2016138, 11093-11096),随后又陆续开发了Ir/Cu与Pd/Cu双手性金属协同催化体系,并成功应用于立体发散性合成 (J. Am. Chem. Soc., 2018140, 2080-2084; J. Am. Chem. Soc., 2020142, 8097-8103; CCS Chem., 20213, 1933-1944; J. Am. Chem. Soc., 2021143, 12622-12632)。近日,张万斌课题组利用双手性金属协同催化的策略,首次实现了手性螺环化合物的立体发散性合成,并成功解决了氧𝜋-烯丙基铱/钯偶极子与亲核偶极子不对称环化反应中面临的区域和立体选择性难控制的问题 (图1C)。


通过对金属盐及其手性配体的系统筛选,在以手性金属铱催化剂与手性Cu-Ferrophox催化剂组成的双手性金属催化剂下,2-乙烯基环氧乙烷与亲核偶极子酮亚胺酯的不对称[3+2]环化反应可以顺利地发生,以良好的收率,高的非对映与对映选择性得到螺环产物。仅仅通过改变手性金属铱催化剂和手性金属铜催化剂的构型组合,就可以很顺利地获得该螺环产物的所有立体异构体 (图2)。

图2. 螺环化合物的立体发散性合成


在Ir/Cu双手性金属的协同催化下,首先考察了酮亚胺酯的底物适用性 (图3)。实验结果显示,酮亚胺酯苯环上的各种供电子基团与吸电子基团均能很顺利地参与反应,以良好的收率与高的立体选择性得到相应的手性螺环产物;各种类型的杂芳环 (包括吡啶、呋喃与噻吩),以及肉桂基与苯乙炔基取代的酮亚胺酯也均能兼容该双手性金属催化体系,并且以良好的结果获得相应的螺环产物。

图3. 酮亚胺酯的底物范围


2-芳基乙烯基环氧乙烷作为一类1,3-不对称的烯丙基底物,在不对称烯丙基取代反应中仍然是一类具有挑战性的底物 (J. Am. Chem. Soc., 2020142, 8097-8103)。遗憾的是,在该Ir/Cu双手性金属催化体系下也未能获得目标产物。基于该课题组之前对Pd/Cu双手性金属协同催化的认识与研究,发现在以Synphos作为金属钯的手性配体,Ferrophox作为金属铜的手性配体时,外消旋的2-芳基乙烯基环氧乙烷与亲核偶极子酮亚胺酯的不对称[3+2]环化反应可以顺利地发生,以良好的结果获得各种取代类型的手性螺环产物 (图4)。这是首次利用过渡金属不对称催化的方式,实现了外消旋的2-芳基乙烯基环氧乙烷类底物的不对称烯丙基化与环化反应。

图4. 2-芳基乙烯基环氧乙烷的底物范围


此外,该手性螺环产物可以进行各种类型转化,获得结构多样的手性螺环产物 (图5)。

图5. 产物衍生


进一步的研究发现:该类手性螺环产物可以作为一类新型的手性氮-烯配体直接应用于金属铑催化的不对称加成反应中,并且产物可以获得优秀的对映选择性 (图6)。

图6. 螺环化合物(S,R)-3ab作为氮-烯配体应用于铑催化的不对称芳基化


紧接着,作者对该双手性金属催化的环化反应机理进行了初步的研究。通过KIE实验与分子间的竞争实验发现酮亚胺酯的去质子化步骤是一个决速步过程 (图7A与7B)。动力学实验显示出手性金属铱催化剂与手性金属铜催化剂都表现出一级反应动力学特征,表明了双手性金属催化剂在反应过程中起着协同催化的作用 (图7C)。

图7. 动力学实验


总结


上海交通大学张万斌课题组利用双手性金属协同催化策略分别实现了2-乙烯基环氧乙烷和2-芳基乙烯基环氧乙烷与亲核偶极子的不对称[3+2]环化反应,首次实现了螺环骨架的立体发散性合成。同时该手性螺环产物可以作为一类新型的手性氮-烯配体,直接应用于铑催化的不对称加成反应中,表明该手性螺环产物具有极大的应用价值。机理研究揭示了双金属催化的协同过程。该反应也为新型手性环状化合物的合成提供了新思路。这一研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。


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Enantio- and Diastereodivergent Synthesis of Spirocycles through Dual-Metal-Catalyzed [3+2] Annulation of 2-Vinyloxiranes with Nucleophilic Dipoles

Youbin Peng,+ Xiaohong Huo,+ Yicong Luo, Liang Wu, and Wanbin Zhang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202111842


张万斌教授简介


张万斌,上海交通大学化学化工学院讲席教授;1997年在日本大阪大学取得博士学位;1997年至2001年在日本大阪大学工学部应用化学系任助理教授;2001年至2003年在日本三菱化学株式会社横滨综合研究所任主任研究员;2003年-至今,上海交通大学教授/特聘教授/讲席教授;2017年起担任上海市手性药物分子工程重点实验室主任。


张万斌教授的研究领域是:(1)有机合成及不对称催化;(2)药物及其关键中间体的高效合成方法;在相关领域发表SCI论文240余篇,包括CCS Chem., Nat. Sci., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun.等;获授权发明专利50余项,参与撰写四本(章节)英文书籍;研究成果曾被Chinese Journal of Organic Chemistry, C&EN, SYNFACTS, organic-chemistry.org.等专题报道;主持和参加国家自然科学基金重大、重点、重点国际合作和面上项目、国家“重大新药创制”科技重大专项、上海市科委、经信委、教委重大和重点科技攻关项目和比尔盖茨基金会项目以及与国内外多家企业的产学研合作项目等多项课题研究;有多项成果获得了工业化应用,“青蒿素的高效合成”入选2012年国内十大科技新闻和2012年上海市十大科技成果,获2019年度“上海市产学研合作优秀项目奖”特等奖和2020年度上海市自然科学奖一等奖等奖励。


张万斌课题组

https://wanbin.sjtu.edu.cn/ 

https://www.x-mol.com/university/faculty/12592 



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