光控药物设计的研究成果

注：文末有本文科研思路分析

光药理学（Photopharmacology），是指将光开关引入到药物分子，通过光照改变药物分子的结构，从而改变其药理性质。使用“光开关”来控制药物分子的活性，可以实现药物在特定时空分布的激活以及药物系统性毒性的降低，实现精确治疗。传统光控药物的设计利用药物片段和偶氮苯之间的结构相似性，称为典型偶氮化策略。另外，还有一部分药物片段本身同偶氮苯之间的结构相似性较低，将这种片段改造成偶氮苯的策略称之为非典型的偶氮化改造。典型偶氮化的成功率较高，然而符合结构相似性的片段有限。非典型片段的偶氮化改造具有巨大的潜力。那么针对非典型偶氮化片段的改造应该如何进行合理设计呢？

近日，上海科技大学陶厚朝（点击查看介绍）课题组通过非典型偶氮化的策略合理设计了II型大麻素受体的一类光控配体。通过对现有光控配体中被改造片段的结合口袋的分析，作者发现疏水性氨基酸比例很高，尤其是苯丙氨酸和亮氨酸（图1A）。另外，氢键在非典型偶氮化片段的改造案例中的占比很低（图1B）。因此，对于非典型偶氮化片段的改造来说，作者认为“光开关”偶氮苯更倾向于引入到一个疏水的、芳香性的和相对灵活的结合口袋之中。

图1. 部分配体中的改造片段的结合口袋统计。图片来源：J. Med. Chem.

随后，作者对拮抗剂AM10257在II型大麻素受体非激活结构（PDB：5ZTY）中的结合口袋进行系统分析（图2）。可以看出，金刚烷基（Subpocket III）的附近的芳香氨基酸居多，同时该区域的氨基酸的总体能量贡献较大（图2A-C）。该结果与之前对光开关周围的氨基酸残基的分布统计一致。因此，作者认为AM10257中的金刚烷基最适合改造成偶氮苯（图2D）。

图2. 基于AM10257的光控配体的合理设计。图片来源：J. Med. Chem.

经过改造优化，作者获得了一个物理和药理性质均很优异的光控配体9（AzoLig 9）。在物理性质方面，该配体的顺式构型半衰期长，从反式到顺式构型的异构化比较彻底，并且无明显的光漂白现象。在药理性质方面，该配体可以选择性地调控CB2，其顺式构型对CB2的绝对活性强，顺反构型在CB2上的活性差距大（图3）。

图3. 光控配体的药理学表征。图片来源：J. Med. Chem.

光控配体除了实现最基本的开/关调控，还可以实现其它多种调控，例如配体的角色切换（拮抗剂-激动剂）、亚型选择性切换以及不同信号通路之间的切换。这就对光控配体的设计提出了更高的要求。未来非典型的偶氮化策略的具有巨大的发展空间。

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者是上海科技大学博士研究生胡涛和博士后研究人员郑国勋博士。该项工作也得到了上海科技大学刘志杰、钟桂生和赵素文等课题组的支持协助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Rational Remodeling of Atypical Scaffolds for the Design of Photoswitchable Cannabinoid Receptor Tools

Tao Hu, Guoxun Zheng, Dongxiang Xue, Simeng Zhao, Fei Li, Fang Zhou, Fei Zhao, Linshan Xie, Cuiping Tian, Tian Hua, Suwen Zhao, Yueming Xu, Guisheng Zhong, Zhi-Jie Liu, Alexandros Makriyannis, Raymond C. Stevens, and Houchao Tao*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01088

导师介绍

陶厚朝

https://www.x-mol.com/university/faculty/21653 

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：起初我们计划基于CB2晶体结构中的小分子AM10257来设计光控配体。但从结构上看，该分子中没有典型的偶氮化片段，均为非典型的偶氮化片段。因此，如何选择AM10257中的偶氮化片段是我们面临的最大问题。我们通过对已知光控配体进行了结合口袋分析，总结发现了一些残基分布的特点。最终，我们确定将AM10257中的非典型偶氮化片段金刚烷基改造成偶氮苯，获得了一个比较好的光控配体。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：主要还是在对已知光控配体的口袋分析上。起初，我们打算发展一种定量描述适合引入“光开关”位置的策略。比如我们曾考虑通过统计配体和受体的作用力以及残基-残基之间的距离，但是很难实现。这是因为以疏水性相互作用为主的作用力，不像氢键、离子键具有方向性，很难量化。另外对于受体来说，动态变化的残基，不能通过静止的距离来反应最真实的情况。最后，我们才确定从氨基酸残基的种类以及能量贡献大小的角度出发来描述和统计光控片段的结合口袋。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：有两方面的应用。一方面，有利于II型大麻素受体的功能机制研究，探索不同时空分布的受体的功能以及其在不同疾病中所发挥的角色；进一步优化光控单元调整光异构化波长，将有望实现光控大麻素受体药物的开发。另一方面，对其它受体的光控配体的设计具有指导作用，开辟了基于结构的光控配体设计的广阔空间。我们相信非典型片段的偶氮化策略一定能为光药理学这一领域的发展产生推动作用。