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JACS:铁催化联烯区域选择性的C(sp2)–H官能团化反应

由于具有独特的结构和多个反应位点,联烯在化学合成中占有非常重要的地位。联烯不仅作为重要的合成子,它们还出现在各种生物活性天然产物和药物中。单取代联烯能很容易从烯烃或者炔烃制备而来。因此,单取代联烯的直接C-H官能团化反应是制备更复杂,功能化联烯的很有效的方法。虽然α-C(sp2)连有拉电子基团的联烯可以通过(aza-)MBH或者 aldol/Mannich反应实现α-C-H官能团,但是普通的烷基或者芳基联烯的直接α-C-H官能团化仍具有很大的合成挑战。尽管可以通过直接锂化、官能团化实现联烯的C-H活化,但是该方法通常是以较好的选择性实现γ-C-H活化,同时官能团兼容性较差。目前还没有一种方法报道了普通电中性联烯的α-C-H活化、官能团化,选择性的构筑1,1-二取代联烯烃。


美国匹兹堡大学王亦鸣(Yiming Wang)课题组一直致力于铁催化的不饱和碳碳键的α-C-H活化反应研究。此前,该课题组报道了铁催化炔丙位、烯丙位的C-H官能团化反应(J. Am. Chem. Soc.2019141, 19594; Chem. Sci., 202011, 12316; Organometallics202140, 2295)。作者利用环戊二烯基二羰基铁化合物和不饱和碳碳键配位,从而增加炔丙位、烯丙位的C–H键 (pKa ≈ 35 to 45) 的酸性,使得α-H更容易的被弱碱 (pKaHaq. ≤ 12) 拔掉,得到的η1-烯丙基或联烯基铁络合物作为亲核试剂,经过SE2′途径选择性的与一系列亲电试剂反应得到α-C–H官能团化产物(图1)。他们设想能否将这一策略应用到联烯的C–H官能团化反应中。Rosenblum和Pettit课题组在此前报道中提出联烯和铁的络合物可能存在三种可能异构体。作者认为在催化条件下,立体电子空间优势的异构体C的去质子化和随后的SE2′反应是有利的,从而实现电中性联烯的α-C-H官能团化反应,选择性的构筑1,1-二取代联烯烃化合物。该工作近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 研究背景及本文工作。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


鉴于联烯基胺结构存在在各种药理活性骨架中,作者设想通过路易斯酸促进N,O-缩醛试剂原位生成亚胺正亲电试剂与炔丙基铁中间体反应制备联烯基胺化合物。首先,他们考察了常用的N-酯基和N-苯甲酰基保护的N,O-缩醛试剂,发现不能得到相应产物。惊喜的是使用N-tosyl衍生物能得到少量的目标产物。通过调整N-芳基磺酰基可以提高产率。随后,作者研究了碱的影响。发现在吡啶系列碱中,碱性越弱,产率越高,其中4-溴-2,6-二甲基吡啶(pKaHaq. ≈5.3) 表现最好。最后,作者通过使用体积更大的配体进一步提高产率(图2)。

图2. 条件优化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

在最优的反应条件下,作者对该催化反应的底物进行了考察。如图3所示,在标准条件下,联烯底物能兼容烷基氯(3f)、硼酸频哪醇酯(3k)、硫醚(3m)等,一些含杂环或者药物片段的联烯底物(3q-3s, 3z-3ae)和可烯化的酯类(3g, 3o)均能以良好的收率得到相应的目标产物。作者也研究了含有烯基或者炔基的联烯底物(1v, 1w),均选择性的发生联烯的α-C-H官能团化反应。作者认为可能是4-溴-2,6-二甲基吡啶碱性较弱,不足以拔掉炔烃和烯烃的α-位的氢。此外,含有不同取代基的N,O-缩醛试剂也可以顺利地与联烯反应得到目标产物。

图3. 底物适用性研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

为了进一步探讨这种方法的合成用途,作者还设计了几个合成应用实验(图4)。产物可以还原脱磺酰基保护,再通过铜催化环化得到1,2,3-三取代的3-吡咯啉衍生物5。立体选择性的硼氢化氧化得到官能团化的烯丙醇化合物(Z)-6。钼催化联烯的氢硅化得到烯丙基硅烷(Z)-7。最后,通过亲核取代含烷基氯的底物3f能有效的得到含四唑的产品(8)。

图4.合成应用实验。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

作者初步探究了该反应的机理(图5)。首先,通过X-射线晶体分析[1n•Fp*]+BF4,证实了预期的反式立体构型(图1,异构体A)。在催化条件下,[1n•Fp*]+BF4 能以39%收率得到产物3n。若以(ND4)2SO4作为氘源,[1n•Fp*]+BF4发生了H+/D+交换(16% D)。此外,作者还比较了环戊二烯基二羰基铁与联烯和炔烃络合物的稳定性。发现环戊二烯基二羰基铁与联烯络合物在热力学上更稳定。环戊二烯基二羰基铁炔烃络合物在联烯存在下会慢慢生成环戊二烯基二羰基铁联烯络合物和游离的炔烃。而环戊二烯基二羰基铁与炔烃络合物的形成在动力学上更有利。这些结果表明,联烯与环戊二烯基二羰基铁中心的解离有较大的动力学能垒,作者认为这一因素可能与较大的环戊二烯基配体在该催化循环中表现更优异结果一致。

图5.机理探究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


这一成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.上,文章第一作者为匹兹堡大学博士后研究员王以栋博士。匹兹堡大学多位学生及研究人员在底物拓展、机理研究等方面做了重要贡献。上述研究工作得到了NIH基金、ACS石油研究基金和匹兹堡大学启动基金的支持。


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Iron-Catalyzed Contrasteric Functionalization of Allenic C(sp2)–H Bonds: Synthesis of α-Aminoalkyl 1,1-Disubstituted Allenes

Yidong Wang, Sarah G. Scrivener, Xiao-Dong Zuo, Ruihan Wang, Philip N. Palermo, Ethan Murphy, Austin C. Durham, and Yi-Ming Wang*

J. Am. Chem. Soc.2021, DOI: 10.1021/jacs.1c07512


王以栋博士简介


王以栋博士在毕锡和教授的课题组进行研究学习后,于2012年毕业于东北师范大学,获得化学学士学位。2017年在华东师范大学张俊良教授的指导下获得博士学位后,他作为博士后研究员在美国匹兹堡大学Yiming Wang的实验室进行博士后研究工作。 


课题组负责人Yiming Wang博士简介


Yiming Wang(王亦鸣),美国匹兹堡大学助理教授。出生于中国上海,在美国科罗拉多州长大。他在Andrew Myers教授的小组进行研究后,于2008年毕业于哈佛大学,获得化学与物理和数学的AB/AM学位。2013年在加州大学伯克利分校F. Dean Toste教授的指导下获得博士学位后,他作为国家卫生研究院的博士后研究员在麻省理工学院(MIT)Stephen Buchwald教授的实验室进行博士后研究工作。他于2017年秋季加入匹兹堡大学化学系。


欢迎有志于有机化学和均相催化研究的青年才俊加入本课题组!


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