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山东大学刘新泳/展鹏团队在高效抗耐药性抗艾滋病药物研究领域取得系列新进展

艾滋病(AIDS)主要是由HIV-1感染引起恶性传染性疾病。逆转录酶(RT)可将HIV-1 RNA逆转录为DNA,是抗艾滋病药物研发的关键靶标。其中,针对该靶标的非核苷类抑制剂(NNRTIs)具有高效、高特异性和低毒性等诸多优点,是当前高效抗逆转录疗法的重要组成部分。尽管如此,临床应用抗艾滋病药物长期治疗后药物抗耐药性效果大大降低,并且长期服药导致的药物毒副作用问题也不容忽视。因此,开发高效抗耐药性且安全性良好的新型NNRTIs类药物仍然是当前抗艾滋病药物研发领域的重要方向。


第二代NNRTIs药物依曲韦林(ETR)和利匹韦林(RPV)具有共同的二芳基嘧啶骨架,对多种临床常见耐药株具有很高的抑制活性。尽管如此,由于HIV-1 RT突变率高且缺乏校对外切酶活性,针对ETR和RPV的耐药株也在不断出现,如E138K和E138K+M184V/I等。ETR和RPV水溶性差,生物利用度低。此外,临床应用中还发现RPV通过阻滞hERG通道而引发剂量依赖性的QT间期延长,这通常与严重的心脏毒性密切相关。因此,在提高抗病毒活性和抗耐药性的基础上,优化成药性(如增加水溶性和改善安全性等)也是新一代NNRTIs药物研究的主要方向。近年来病毒结构生物学的快速发展使得大量的小分子/靶蛋白复合物的晶体结构被解析,为基于靶标结构的精准药物设计提供了理论基础。近期,山东大学药学院刘新泳教授(点击查看介绍)/展鹏教授(点击查看介绍)研究团队结合对NNRTIs结合口袋中结构生物学的新认识,运用“多位点结合”和“与关键氨基酸残基主链形成氢键”等药物设计策略,对先导化合物ETR/RPV进行结构多样性修饰和构效关系的深入探讨,发现了一系列高活性的二氢噻喃[4,3-d]嘧啶衍生物和含吡啶的稠合双环衍生物。其中化合物20a(EC50 = 4.44−54.5 nM; CC50 = 284 μM)和30(EC50 = 1.7−319 nM; CC50 > 60.8 μM)的活性尤为突出,二者抑制HIV-1野生株和多种临床常见突变株的活性均达到纳摩尔水平。此外,非芳香环的引入大大提高了20a(Sol. = 12.8 μg/mL)的水溶性。在细胞色素P450酶抑制试验中,20a对五种主要的代谢酶都未表现出明显的抑制活性。体内安全性实验结果表明单次口服给药剂量为1000 mg/kg时,20a在昆明小鼠中未产生急性毒性。值得强调的是,20a的hERG抑制活性(IC50= 19.84 μM)较先导化合物大幅改善,有望解决潜在的心脏毒性问题。该研究还通过分子动力学模拟探讨了活性化合物与逆转录酶的相互作用,阐明了高活性化合物的抗耐药机制,为进一步的结构修饰指明了方向。


上述成果先后发表于药物化学领域TOP期刊Journal of Medicinal Chemistry上,两篇研究论文均被选为内页封面文章。两篇论文的第一作者分别为山东大学药学院博士研究生汪昭和毕业生黄伯世博士,刘新泳教授和展鹏教授为两篇论文的通讯作者,康东伟研究员为第一篇论文的共同通讯作者。


该研究工作得到科技部重大新药创制专项、国家自然科学基金委国际合作重点项目及面上项目的持续资助以及山东省重大创新工程、山东省杰青等项目的资助。


近年来,针对抗艾滋病药物领域的重大临床需求,山东大学刘新泳教授/展鹏教授研究团队与国际同行通力合作,一方面,综合运用结构生物学、计算机辅助药物设计及分子杂合、骨架跃迁等药物设计策略及模块化反应微量合成等技术进行先导化合物的发现与优化,并通过抗病毒活性筛选及成药性评价,发现了一批具有临床价值的抗艾滋病候选药物;另一方面,针对抗艾滋病新靶标,运用化合物库构建与表型筛选、靶标确证,发现了一系列具有开发前景的新颖先导化合物。研究成果陆续发表在药物化学领域TOP期刊Journal of Medicinal ChemistryJ. Med. Chem., 202164, 4239; J. Med. Chem., 202063, 4790; J. Med. Chem., 202063, 4837; J. Med. Chem., 202063, 1298; J. Med. Chem., 201962, 1484; J. Med. Chem., 201962, 2083; J. Med. Chem., 201760, 4424; J. Med. Chem., 201659, 7991)。该团队前期发现的抗艾滋病候选药物已转让山东齐都药业有限公司,并获科技部十三五重大新药创制专项立项资助,正进行规范化的临床前评价。


同时对抗病毒药物研发中形成的特色思路及抗耐药性药物设计等普适性策略进行总结,相关成果已在国际顶级学术期刊Chemical Society Reviews发表综述(Peng Zhan*, Xinyong Liu*, et alChem. Soc. Rev., 202150, 4514),并出版英文专著(Xinyong Liu, Peng Zhanet al.《Antiviral Drug Discovery and Development》,2021),有望为研发应对重大暴发性疫情的新型抗病毒药物提供参考。


1. 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Discovery of Novel Dihydrothiopyrano[4,3-d]pyrimidine Derivatives as Potent HIV-1 NNRTIs with Significantly Reduced hERG Inhibitory Activity and Improved Resistance Profiles

Zhao Wang, Waleed A. Zalloum, Wenbo Wang, Xiangyi Jiang, Erik De Clercq, Christophe Pannecouque, Dongwei Kang*, Peng Zhan*, and Xinyong Liu*

J. Med. Chem.2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01015


2. 原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Structure-based Design and Discovery of Pyridyl-bearing Fused Bicyclic HIV-1 Inhibitors: Synthesis, Biological Characterization, and Molecular Modeling Studies

Boshi Huang, Tiziana Ginex, F. Javier Luque, Xiangyi Jiang, Ping Gao, Jian Zhang, Dongwei Kang, Dirk Daelemans, Erik De Clercq, Christophe Pannecouque, Peng Zhan*, and Xinyong Liu*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00987


导师介绍

展鹏

https://www.x-mol.com/university/faculty/23546 

刘新泳

https://www.x-mol.com/groups/Liu-Zhan 


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