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治疗血液系统恶性肿瘤的新型CDK小分子抑制剂的发现

在发达国家中,血液系统恶性肿瘤(Hematologic malignancies, HM)的发病率排名位居前列。正常的造血功能始于骨髓,由造血干细胞发展成白细胞、红细胞或血小板。而在HM中,由于基因改变的干细胞或者祖细胞的生长不受控制,导致此功能受到破坏。细胞周期调控因子在此过程中发挥重要作用,通过靶向相关蛋白已被证明是治疗HM的有效方法。细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinase, CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸激酶,负责调控细胞的周期进程和转录。研究表明,CDK的表达失调与多种癌症(尤其是HM)的发生发展密切相关,靶向CDK抑制剂的开发已成为治疗HM的重要研究领域。


中国药科大学研究团队在前期研究中发现先导化合物5,对CDK9表现出高效的抑制活性和较高的选择性(Eur. J. Med. Chem., 2020200, 112424),但是该先导物存在以下不足:相关HM细胞活性测试中,抗增殖活性中等(Molm-13, IC50 = 0.26 μM;MV4-11, IC50 = 0.09 μM);溶解性差,仅为0.73 μg/mL;体内代谢较快,口服生物利用度低(F=14.3%)。在保持其对CDK9高效抑制活性的前提下,为提高其抗HM活性和成药性,通过运用合理的药物化学设计改造策略,设计并合成出一系列结构新颖的化合物。经过筛选得到较优化合物37d,该化合物对CDK1/2/4/8/9的IC50值达到个位数纳摩尔,且在体外抗肿瘤细胞谱筛中,对HM相关细胞系抑制活性尤为突出。相较于先导化合物5,化合物37d的溶解度得到了极大的提升(6767.4 μg/mL)。代谢稳定性测试中,化合物37d的口服生物利用度较为适中(F=23.3%)(图1)。

图1. 先导化合物5的改造


鉴于以上较优的表现,研究团队进一步对化合物37d进行HM相关药效模型评价(图2)。在MOLT-4异种移植药效试验中,15 mg/kg剂量口服给药21天后,对肿瘤的生长抑制率(GI)达到76%,抑瘤效果显著。在RS4;11药效模型中也表现出同样显著的效果,30 mg/kg剂量口服给药27天后,GI为58%。相关的伴随PK显示,随着给药剂量的增加,药物的血浆暴露量显著增加。最后,在MV4-11药效试验中,口服30 mg/kg的化合物37d的抑瘤效果和静脉注射40 mg/kg的阿糖胞苷的效果相当。14天单剂量给药500 mg/kg时,小鼠的体重无明显降低,且对于主要器官无明显毒性,表明该化合物的安全性较好。

图2. HM相关药效模型评价


生物机制研究方面,化合物37d在较低浓度下可阻滞细胞周期停留在G0/G1期,并减少S期细胞的数量。此外,在凋亡实验中,给药48 h后,20 nM、40 nM和80 nM组的细胞凋亡百分比依次为12.22%、25.8%和44.5%,呈现出浓度依赖性。鉴于其良好的抗凋亡效果,利用Western Blot对其凋亡机制进一步研究。测试结果显示,抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-2的表达水平随着化合物37d浓度的增加而减少,并且Cleaved PARP和Cleaved caspase-3的表达水平增加(图3)。

图3. 化合物37d诱导肿瘤细胞凋亡实验结果


作为新型口服CDK抑制剂,化合物37d在针对HM的研究中取得很好的治疗效果,为其它新型CDK抑制剂的研发提供有益的参考。


这一成果近期发表在国际药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上,中国药科大学陈亚东教授、陆涛教授和唐伟教授为文章的共同通讯,黄健航博士为论文的第一作者。


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Discovery of N-(4-(3-isopropyl-2-methyl-2H-indazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)quinazolin-7-amine as a Novel, Potent, and Oral Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor against Haematological Malignancies

Jianhang Huang, Xinren Wang, Ruinan Dong, Xiaoyue Liu, Hongmei Li, Tianyi Zhang, Junyu Xu, Chenhe Liu, Yanmin Zhang, Shaohua Hou, Weifang Tang*, Tao Lu*, and Yadong Chen*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00271


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