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氢还是卤？数据驱动的卤甲烷原子转移反应选择性的精准预测

作者：X-MOL 2021-08-24

近日，深圳湾实验室/北京大学吴云东/张欣豪课题组与德克萨斯大学圣安东尼奥分校Michael P Doyle课题组合作，通过高通量DFT计算实现了自由基诱导的卤甲烷原子转移反应的精准预测。相关研究成果发表在Journal of the American Chemical Society 期刊上。

在生物医药领域，通过改变化合物中卤素原子的种类和数量是调控生物活性分子物化性质和药理性能的有效方法，因此科研工作者们致力于发展将卤甲基基团引入目标分子的合成方法。

卤甲烷是结构最简单的卤代烃，即CH₄分子中的一个或多个H原子被卤素原子（F、Cl、Br、I）所取代，易于制备，是最常见的化工原料之一。碳自由基的形成来源于分子共价键的断裂，种类丰富，反应活性高。在化学反应中，碳自由基可以诱导卤甲烷发生卤素原子转移反应（XAT）或H原子转移反应（HAT）（图1），从而产生特定的卤甲基自由基并与烯烃偶联得到目标产物（图2）。这类合成策略原料丰富，绿色经济，有广阔的探索和发展空间。发展这类合成策略的瓶颈在于如何实现卤甲烷和碳自由基的的精准匹配，从而控制卤素原子转移反应或H原子转移反应的选择性。

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图1

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图2

随着大数据时代的来临和数据库技术的不断发展，数据驱动策略应运而生并为科学研究带来了深刻的范式转变，推动着科学家们挖掘复杂体系背后隐藏的更加有用的信息。借助新兴的数据驱动策略，研究人员采用高通量DFT方法计算了共912个碳自由基引发的卤甲烷的H原子转移和卤素原子转移反应。这些模型反应以全部种类的卤甲烷为底物，近40个带有不同性质官能团的碳自由基作为原子转移引发剂。高通量的DFT计算一共得到了2038个能量数据，包括每个模型反应的过渡态能垒（ΔG^‡）和反应自由能（ΔG），以及全部卤甲烷和产物中关键C-H键、C-X键的键能（BDE）。此外，由于碳自由基电离势（IP）反映了碳自由基的亲核性质，研究人员计算了所有作为原子转移引发剂的碳自由基电离势（IP），以期探究H原子转移和卤素原子转移反应活性和选择性的影响因素（图3）。

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图3

研究人员采用数学模型对计算得到的ΔG^‡、ΔG、IP和BDE等参数进行了处理，得到了碳自由基引发卤甲烷原子转移反应的反应活性和选择性规律。原子转移反应的活性由原子转移反应的过渡态能垒（ΔG^‡_H和ΔG^‡_X）决定，线性关系分析表明过渡态能垒（ΔG^‡）与反应自由能（ΔG）呈紧密正相关。原子转移反应的选择性由反应过渡态能垒之差（ΔG^‡_H-ΔG^‡_X）决定：ΔG^‡_H-ΔG^‡_X>0，发生卤素原子转移反应；ΔG^‡_H-ΔG^‡_X<0，发生H原子转移反应。多元回归分析表明（ΔG^‡_H-ΔG^‡_X）由反应能（ΔG_H、ΔG_X）和IP三参数共同描述最为准确（图4），意味着原子转移选择性由反应热力学和自由基的亲核性共同影响。值得一提的是，（ΔG^‡_H-ΔG^‡_X）与单参数的碳自由基电离势（IP）间线性关系良好，因此可以借助查阅实验手册中碳自由基电离势，快速判断反应能垒差值是否符合原子转移能量标准。

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图4

研究人员依据理论上发生原子转移反应的能量判据，预测出能引发全部卤甲烷发生特定H原子转移或卤素原子转移的碳自由基。以CH₂Cl₂的Cl原子转移反应为例，能量判据需同时满足ΔG^‡_H-ΔG^‡_Cl>0和ΔG_Cl<0。因此，能引发Cl原子转移的碳自由基主要为α-氨基烷基自由基、α-烷氧基自由基（图5）。