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诱导细菌信号分子c-di-GMP形成G-四链体的新型抗细菌生物膜策略

生物膜是以有组织的结构附着在表面的细菌种群或群落,它们在细菌感染的持续性中起着相当大的作用。生物膜内的细菌比浮游细菌对抗生素的耐药性要高几个数量级,并且80%以上的临床恶性感染与细菌生物膜耐药性有关。标准的抗菌治疗通常无法根除生物膜,目前也没有一种专门针对细菌生物膜的药物在临床实践中成功应用。开发有效的生物膜抑制剂是抗菌药物开发中最紧迫的挑战之一。


3', 5'-环二鸟苷(c-di-GMP)作为细菌体内普遍存在的第二信使,已被证明与病原体的生物膜固着生活方式密切相关。近年来,研究人员发现,一些带有阳离子和芳香基团的富含脯氨酸的短肽,或从新月形茎杆菌分离的富含精氨酸的短肽,可以以纳摩尔亲和力与c-di-GMP结合,从而阻断c-di-GMP信号通路并抑制细菌生物膜的形成。尽管这些研究极大地扩展了新型生物膜抑制剂的研究和开发,但由于多肽结构的稳定性,还没有报道适合临床应用的抑制剂。



最新研究表明,c-di-GMP可以在单价阳离子或一些平面芳香分子如噻唑橙(TO)存在下形成G-四链体结构。更重要的是,c-di-GMP在聚集成G-四链体后会失去其调节功能。因此,暨南大学林静团队提出了一种极具潜力的新型抗生物膜策略,即利用小分子诱导c-di-GMP形成功能失调的G-四链体,从而阻断c-di-GMP介导的生物膜调节途径。并基于此策略,设计并合成了一系列新型c-di-GMP G-四链体诱导剂,用于开发细菌生物膜抑制剂。


在这里,为了通过这一新策略开发治疗性生物膜抑制剂,该团队根据已报道的G-四联体诱导剂的结构设计并合成了一系列苯并噻唑和喹啉衍生物。研究了诱导剂诱导c-di-GMP G-四链体形成和抗生物膜活性的构效关系,并成功发现苗头化合物5h,其在1.25 μM时具有较阳性药物TO更优的诱导活性和62.18±6.76%的生物膜抑制活性。此外,还进行了运动性、胞外多糖(EPS)产生、报告菌株和转录组分析,揭示了5h的c-di-GMP信号通路相关作用机制


这一成果近期发表在J. Med. Chem. 上,文章的第一作者是暨南大学硕士研究生宣腾飞汪自强


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Design and Synthesis of Novel c-di-GMP G-Quadruplex Inducers as Bacterial Biofilm Inhibitors

Teng-Fei Xuan, Zi-Qiang Wang, Jun Liu, Hai-Tao Yu, Qian-Wen Lin, Wei-Min Chen*, and Jing Lin*

J. Med. Chem.202164, 11074–11089, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00465


林静博士简介


林静,暨南大学药学系副教授,2008年于中山大学取得博士学位,2013年7月起就职于暨南大学。2017年8月至11月在新加坡南洋理工大学Singapore Centre for Environmental Life Sciences Engineering (SCELSE)中心访问学习


研究方向为细菌群体感应和细菌生物膜抑制剂的发现与机制研究以及新型核酸靶向性抗感染药物研究。在相关领域发表SCI论文30余篇,包括以第一作者及通讯作者发表的Nucleic Acids Res.,J. Med. Chem.,Biomacromolecules等。申请发明专利7项,授权3项。入选2018年广州市珠江科技新星


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