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声波耦合质谱与高通量药物研发

注:文末有研究团队简介及本文科研思路分析


质谱因其灵敏度高、特异性高、样品用量少、扫描速度快、产品配套成熟度高等特性已广泛应用于化学、化工、生物、制药等各个领域。现代质谱仪的快速发展已可以对从小分子到蛋白质等各种分析物直接进行可靠的检测,而无需特殊的探针或标记。虽然质谱仪本身的扫描速度可以达到10 – 1000 Hz,但是实际样品分析速度往往受限于进样速度,例如现今通用的液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术大多仍需要10秒以上的时间以完成一个样品的分析。换言之,现通用的质谱进样分离手段与质谱仪的高扫描速度并不匹配,从而大大限制了质谱分析的通量。


为了解决上述问题,SCIEX的研究团队与辉瑞公司合作于2020年首次报道了声波激发与质谱耦合AEMS(Acoustic Ejection Mass Spectrometry)技术(Zhang et al, bioRxiv2020; Liu et al, Anal. Chem., 2020)。近日,这个技术的完整介绍以及其在高通量药物研发中的广泛应用以封面文章的形式发表在Analytical Chemistry。这一革命性的创新科技通过开放式端口接口(Open Port Interface, OPI)将高速声波移液技术(Acoustic Droplet Ejection, ADE)与经典的ESI电离方法有机的结合在一起,实现了零交叉污染、高定量分析精确度的高通量分析平台。这项技术结合了质谱仪的广谱检测及宽动态范围,ADE的高速、精准样品递送, 以及OPI的定量无损转移样品等特性,实现了极佳的技术协同。其主要技术指标是:样品分析速度,1-3 Hz;样品量,2.5-10 nL;样品前处理,接近于无(血浆样品可1:1 稀释后直接进样);动态范围,>1000 X。文中展示了AEMS在多个药物研发场景下的应用,包括化学合成条件优化、DMPK 药物药物相互作用评估、生物样品(血样)分析以及高通量药理筛选等。每个案例都表明AEMS可以提供和液质联用技术类似的高质量分析数据,并有效提高30 X以上分析速度并降低100-1000 X样品消耗量。 

图1. AEMS系统结构及工作原理。图片来源:Anal. Chem.


此外,文中通过原位反应动力学研究的例子,展示了AEMS高通量、高定量分析精度、零交叉污染、并同时提供极强基质耐受性技术特性等诸多优势。AEMS技术无需对样品进行任何预处理,即可以直接在线测量肝脏微粒体催化下的代谢物的生成过程。同时得益于极低的样品需求量 (nL),同一反应体系可以被反复被采样从而使原位反应动力学研究成为可能。ADE的采样精度保证了极高的数据质量,直接反映在米氏方程的拟合曲线上。这一系列研究结果展示了AEMS技术在高通量药物研发领域的广泛应用前景,并为其在其他高通量分析领域中的应用奠定了坚实的基础。

图2. 通过AEMS进行原位反应动力学研究。(A)利用AEMS系统在线监测CYPD6酶催化反应中反应底物与生成产物的信号。每组信号中包括6种不同反应底物浓度,每个浓度重复2次。(B)图A中两组信号的细节展示。(C)不同底物浓度条件下反应产物的动力学生成曲线。(D)米氏反应动力学方程拟合结果。图片来源:Anal. Chem.


这一成果近期发表在Analytical Chemistry 上,文章的共同第一作者为来自辉瑞的张辉博士、SCIEX的刘畅博士、辉瑞的华文漪, 以及Beckman Coulter 的Luke Ghislain博士。张辉博士、刘畅博士以及Beckman Coulter的Sammy Datwani博士为本文的共同通讯作者。

 

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Acoustic Ejection Mass Spectrometry for High-Throughput Analysis

Hui Zhang, Chang Liu, Wenyi Hua, Lucien P. Ghislain, Jianhua Liu, Lisa Aschenbrenner, Stephen Noell, Kenneth J. Dirico, Lorraine F. Lanyon, Claire M. Steppan, Mike West, Don W. Arnold, Thomas R. Covey, Sammy S. Datwani, and Matthew D. Troutman

Anal. Chem., 202193, 10850–10861, DOI: 10.1021/acs.analchem.1c01137


张辉博士简介



张辉, 1996年于清华大学取得化学学士, 2007于衣阿华州立大学获分析化学博士学位. 2007年至今就职于辉瑞制药新药研发部,历任高级/资深/首席科学家, 副研究员. 主要研究方向为基于质谱的各种高通量筛选技术,用于药物靶点验证,先导化合物发现及优化,和临床前药物候选物选择。自加入辉瑞公司共发表论文30余篇,并多次受邀在ASMS,SLAS,Pittcon,WRIB,EAS, CPSA等国际会议做特邀报告。曾获CPSA 杰出讲座奖,辉瑞研发科学创新奖,生产力提高奖,可持续发展奖等奖项。


刘畅博士简介



刘畅,2007年于北京大学取得化学学士及经济学(双)学士学位,2013于不列颠哥伦比亚大学获分析化学博士学位,2013年7月起就职于SCIEX研究部,历任副科学家,科学家,副研究员。主要研究方向为基于质谱分析的自动化样品处理技术,质谱接口的研发,以及其在高通量药物研发中的应用。近五年发表论文20余篇,包括Nat. Commun., ACS Cent. Sci., Anal. Chem. 等。研究成果曾被Nature, Science, ACS Central Science, Bioanalysis, F1000 等专题报道。获授权发明专利10余项。曾作为主席组织Pittcon 2018-2019 高通量质谱分析,及亲和选择质谱等专题分会,以及ITP 2020 创新技术分会,并多次受邀在ASMS, SLAS, Pittcon, HPLC, HT-ADME, ITP 等国际会议做特邀报告。曾获丹纳赫杰出创新奖,SCIEX年度发明奖,美国化学会分析化学研究生奖,加拿大化学会Ryan-Harris奖,国家优秀自费留学生奖学金等。


科研思路分析


Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?

A:在高通量分析领域中, 大家往往会面临一个两难的选择。基于光学性质的检测技术(荧光,化学发光等)可以提供极快的样品读取速度,但是由于特异性的限制,分析结果中往往会出现很多假阳性和假阴性。而基于LC-MS的分析可以提供非常高质量的数据结果,但是由于分析速度过慢,通常只能够用于小规模的样品检测,无法在真正高通量的环境中进行大规模的应用。为了解决这一难题,我们开发出AEMS这一新型的高通量分析平台,在实现了比光学检测更快的分析速度的基础上保留了与LC-MS相匹配的高质量数据结果。在研究过程中, 我们发现分析速度大大提高的同时, 这一系统的极低进样量和OPI的高稀释效应可以提供极其出色的基质耐受性, 这可以让我们对复杂生物样品进行直接分析,大大简化了样品的预处理过程,从而从根本上解决了高通量分析领域对于分析平台选择的困境。


Q:研究过程中遇到哪些挑战?

A:作为一个全新的技术,无论从硬件,软件, 应用等各个方面,可以直接借鉴的经验有限。我们经过多方合作,从一次次的测试中了解这一创新技术的更方面特性,逐渐开发出其在各个领域内的应用,并逐步完善硬件的设计与配套软件的开发。外,这项研究涉及多家专业聚焦各自不同的公司(辉瑞制药, SCIEX质谱厂商, Labcyte/Beckman声波耦合仪器厂商),协调各自研发及商业开发部门来实现最有效的合作是除了技术层面外的另一挑战。 


Q:该研究成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

A:基于高通量,高数据质量,极其简化的样品预处理要求,以及零交叉污染等特性,AEMS技术已经在高通量药物研发,组合化学,合成生物学,家禽孵化等领域展现出强大的性能。事实上,自从我们的论文预印版公布以来, 已经有来自多家药厂的同行们跟进发表了一系列上述应用的研究。我们相信这一技术在其他的相关产业如环境监测,临床诊断,食品安全等领域,也将有广泛的应用前景。


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