在固相合成中构建Dipyrrin实现多肽的成环和多功能化

注：文末有研究团队简介

多肽成环一直以来都是化学生物学、药物化学等领域的热门话题。相比线型的多肽，环肽具有一些吸引人的优势。一方面，环肽表现出很高的蛋白酶耐受性，是提高多肽药物的作用时间，甚至实现口服多肽药物的一种解决方案。另一方面，合理的设计可以将多肽分子的构象控制在合适的生物活性的构象上，以提高多肽药物和靶点的亲和力。多肽的多功能化是制备具有靶向的生物探针，诊断试剂和放射性治疗试剂等的重要方法。尽管大量的方法被用于多肽的成环或多功能化，在合成过程中同时实现二者的方法仍然鲜有报道。

Dipyrrin是由两个吡咯分子通过一个碳原子连接（meso-C）形成的大共轭体系。其硼配合物BODIPY因其强烈的荧光被广泛应用在荧光生物探针中。BODIPY的光物理性质受吡咯部分和meso-C的取代影响，因此其荧光颜色可以通过化学修饰进行调节，适当的修饰还可以将BODIPY改造成适用于光动力治疗的试剂，或用于检测一些理化环境的探针。Dipyrrin本身也因为其结合过渡金属的能力，具有金属离子探测、超分子结构构建以及催化等应用。

近日，香港浸会大学的黄嘉良教授(Prof. Gary Ka-Leung Wong)、香港理工大学的陈韦燐博士(Dr. Kulice Wai-Lun Chan)和英国帝国理工学院的Nicholas J. Long教授合作，建立了一种通过在固相合成中构建dipyrrin结构片段，进而实现多肽成环和多功能化的合成方法。该团队稍早报道，将合成dipyrrin的反应融入固相多肽合成，进而实现在多肽的N端或侧链氨基构建dipyrrin结构片段（Chem. Sci., 2020, 11, 11266-11273）。基于此，该团队进一步利用固相合成中的保护基策略，将两个有商业来源的吡咯分子——2,4-二甲基3-吡咯丙酸连接到两个侧链或N端的氨基上，再以有广泛商业来源的原羧酸酯或芳香醛在不同反应条件下，引入无取代的、烷基或芳基取代的meso-C，将两个已连接的吡咯结构片段相连，从而形成一个包含 dipyrrin的环肽。该方法兼容所有编码氨基酸和不同长度的多肽。Dipyrrin的meso-C的取代也因广泛的原羧酸酯或芳香醛的商业来源而易于多样化，从而使其潜在功能变得易于多样化。作者进一步展示了该方法在合成上的潜力，如下图，该方法可以允许继续在dipyrrin的结构片段上继续进行固相合成，以引入其它肽链或功能片段，或合成更加复杂的多环体系。

作者也展示了带有dipyrrin结构片段的环肽的潜在应用。一方面，作者将其中一个对α_vβ₃有较强亲和力的RGD环肽的dipyrrin结构片段转化成相应的BODIPY，从而用于选择性探测α_vβ₃高表达细胞（如膀胱癌细胞T24）。同时，作者发现，meso-C无取代的dipyrrin环肽对锌离子具有高选择性和高敏感性的荧光响应，尤其是在GHK环肽上，组氨酸残基参与了对锌离子的配位，因此进一步提高了其对锌离子的敏感性。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，该组的博士生吴越 (Yue Wu) 为本文的第一作者。

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Solid-Phase Peptide Macrocyclization and Multifunctionalization via Dipyrrin Construction

Yue Wu, Ho-Fai Chau, Waygen Thor, Kaitlin Hao Yi Chan, Xia Ma, Wai-Lun Chan, Nicholas J. Long, Ka-Leung Wong

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202108885

黄嘉良教授简介

黄嘉良教授现为香港浸会大学化学系系主任，主要从事化学生物学、镧系元素化学和光谱等方面的研究。2006年在香港大学的黃永德教授（Prof. Wing-Tak Wong）课题组获得博士学位，此后在香港城市大学的林汉华教授（Prof. Michael Hon Wah Lam）和英国杜伦大学的David Parker教授从事博士后研究，并在此期间获得英国皇家学会研究奖学金。黄教授是Journal of Luminescence的编辑，并成为ChemPlusChem杂志的国际顾问，已在Nat. Biomed. Eng.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.等国际学术期刊上发表论文超过100篇，引用次数超过5800次, h-因子为49。2015年，欧洲稀土元素及锕系元素协会（European Rare Earth and Actinide Society）授予其青年科学家奖。2020年，中国教育部授予其高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）二等奖。

黄教授的科研团队在十年的时间内飞速成长，拥有一整套世界顶尖的光谱检测设备以及先进的制备分离、分析仪器。同时，该团队与中国大陆、香港、英国、法国著名大学的实验室具有紧密的合作关系，积极展开在相关纳米材料、生物化学的合作实验。2017年，黄嘉良教授及其团队研发的专利技术“镧系元素工具箱”在日内瓦国际发明展获得三项大奖，专利已被MilliporeSigma公司收购。

更多关于黄嘉良教授的信息，可以参见其主页

https://chem.hkbu.edu.hk/gary