西湖大学石航课题组铑催化无碱条件下氟苯“水解”变苯酚- X-MOL资讯

当前位置： X-MOL首页 › 行业资讯 › 西湖大学石航课题组铑催化无碱条件下氟苯“水解”变苯酚

西湖大学石航课题组铑催化无碱条件下氟苯“水解”变苯酚

作者：X-MOL 2021-07-29

酚类结构广泛分布于药物分子以及天然产物。目前，合成酚类化合物的重要手段是过渡金属（如钯，铜等）催化的芳基卤化物羟基化反应。然而，由于C(sp²)–F键难以与钯、铜等催化剂发生氧化加成，因此芳基氟化物在该类反应中是惰性的反应原料。此外，S_NAr反应（芳香亲核取代，nucleophilic aromatic substitution）需要氟苯底物具有强拉电子基团的协助，例如对甲基氟苯在300度也难以被转化为对甲基苯酚。西湖大学石航（点击查看介绍）团队通过发展过渡金属催化的S_NAr反应，克服了上述挑战，成功地将芳基氟化物转化为对应的苯酚化合物。反应策略是基于铑催化剂与芳香环的η⁶配位活化，可以选择性地转化高键能的C(sp²)–F键*。

文5-1.jpg

为了在η⁶配位活化下实现芳基氟的S_NAr羟基化反应，作者首先尝试了2020年发展的Ru(II)/hemilabile-ligand催化体系（氟苯胺化反应，J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 3706.），但是未得到目标产物。当将配体替换成其他膦配体或者Cp类型配体时，也未能观测到苯酚的生成。为了探究其原因，作者以Cp*Ru(II)-η⁶-fluorobenzene配合物作为底物尝试了取代反应：当使用水作为亲核试剂时，S_NAr反应难以发生；而当使用Bu₄NOH作为亲核试剂时，作者观测到Cp*Ru-η⁵-phenoxo配合物（取代产物η⁶-phenol配合物在碱性条件下去质子化）。但是由于η⁵-phenoxo配合物十分稳定，苯酚无法从Ru上解离，因此催化反应不能进行。

为了避免生成η⁵-phenoxo配合物，需要在非碱性条件下来实现氟苯的S_NAr羟基化反应。这就意味着金属-氟苯配合物的亲电性需要进一步提高。于是，作者尝试了更高价态的金属，如Co(III)、Ir(III)、Rh(III)等催化剂。当使用[Cp*Rh(III)]²⁺时，能够利用水作为亲核试剂以42%的产率得到目标产物（cat.7）；进一步优化反应条件可以将反应产率提升至65%。

文5-2.jpg

作者进一步对羟基化反应的底物范围进行了研究，在无碱的条件下可以将各类带有活性官能团（如酮羰基，烯基，羧基，酰胺基等）的芳基氟化物转化为目标苯酚化合物。此外，各类伯醇也是适宜的亲核试剂，能以较高的产率得到烷氧基化的产物。当反应底物上含有其他碳–卤键（如碳–碘键、碳–溴键等），反应专一性地切断碳–氟键。对于同时含有缺电子芳基氟片段和富电子芳基氟片段的底物，优先在富电子芳香环上发生取代反应，这与经典S_NAr的固有选择性相反。

文5-3.jpg

机理研究

对于金属η⁶配位活化的S_NAr反应，化学家们借鉴经典的S_NAr反应机理（反应中间体被Meisenheimer于1902通过实验推测得到），普遍认为经历加成-消除的分步过程。但在前人的研究中，尚未分离得到金属η⁶配合物参与S_NAr反应的中间体，或者得到直接的实验证据。

为了探究反应机理，作者使用水或者甲醇时，首先在低温下观测到大量取代产物以及少量可能的中间体；当使用甲醇钠时，作者成功分离得到了取代中间体，即甲氧基（亲核基团）和氟原子（离去基团）连在同一个碳原子上（该中间体不稳定，在室温下可发生消除生成取代产物）。此外，理论计算表明：Cp*Rh-fluorobenzene配合物与甲醇的取代反应经历了加成-消除的分步过程，其中甲醇和氟原子形成的氢键能够协助氟的离去；水参与的取代反应经历了近似分步的过程（详见发表文章正文）。

文5-4.jpg

背景

S_NAr反应可追溯到18世纪70年代。该反应要求芳香环上带有强吸电子基团，以便降低亲核试剂加成的能垒；因此，电中性或者富电子芳基氟化合物无法参与S_NAr反应。除了硝基、酯基等有机强吸电子基团，化学家们还发现某些过渡金属配合物（Cr、Ru等）可以与芳香环形成η⁶配合物，并且降低芳香环的电子云密度，提供同样的活化效果。然而，上述活化方式通常需要采用η⁶配合物作为反应底物，实现催化报道的例子十分有限。20世纪80年代，Houghton和Goryunov等人报道了催化的芳基氟和醇类的S_NAr取代反应，但是底物范围受限。与醇解相比，水解反应有着“先天”障碍：产物苯酚能够与金属形成十分稳定的η⁶配合物，这导致取代产物难以从金属中心解离（特别是在碱性条件下），使得反应催化效率显著降低。