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通过催化体系调控的歧化反应策略构建多样化的螺吡唑酮类化合物

螺杂环作为一类重要的生物活性分子骨架,广泛存在于天然产物和药物活性分子中。其中,螺吡唑酮骨架被报道具有抗肿瘤、抗菌、杀虫、镇痛等多种生物活性,但相关的研究目前主要局限于环戊烷和环己烷螺吡唑酮类化合物,而杂环螺吡唑酮类分子骨架的快速构建被报道相对较少,尤其是在底物存在多个反应位点,直接通过控制反应条件来高选择性地构建多样化的杂螺环分子骨架仍然是该领域研究的热点和难点。


中国科学院上海药物研究所柳红研究员和周宇研究员团队致力于螺杂环分子骨架的构建。近日,他们在《德国应用化学》杂志(Angew. Chem. Int. Ed.)上再次报道了他们最新的研究成果;他们巧妙地引入重氮吡唑酮作为偶联配体,通过调控不同的催化体系,实现了1-苯基吡唑烷酮底物中多个反应位点的选择性活化,同时经过N-N键活化/[5+1]或[6+1]环化级联、C(sp2)-H活化/[4+1]环化级联以及C(sp2)-H/C(sp3)-H活化/[4+1]环化级联等多种途径,分别构建了四种不同结构类型的螺吡唑酮骨架(图1),具有底物适用范围广泛、官能团耐受性良好、反应条件温和等特点。在本文中,作者还首次实现了1-苯基吡唑烷酮的N-N键活化和C5位的C(sp3)-H键活化。

图1. 反应类型


首先,作者选择1-苯基吡唑烷酮 (1) 和重氮吡唑酮 (2) 作为模版底物,通过反应条件优化,筛选出了三种不同的催化体系,即:反应条件A(Rh2(esp)2, MeCN, Ar, 90 ℃, 5 h)、反应条件B([Cp*RhCl2]2Na2CO3, MeCN/H2O (4/1), Air, 60 ℃, 4 h)和反应条件C([Cp*RhCl2]2, AgOAc, citric acid, MeCN, Ar, 80 ℃, 4 h),最终选择性地调控螺环产物3、45的多样性合成。

图2. 产物3的底物适用范围考察


在获得最佳反应条件后,作者系统地考察了各类1-苯基吡唑烷酮(1a-1k)和重氮吡唑酮(2a-2n)的适用范围。结果显示,在条件A下所有底物均能顺利地反应,并以良好的收率得到相应的选择性N-N键活化/[5+1]环化级联产物。此外,底物1也不局限于苯环,萘基和环己基取代的底物(1m1n)也能较好地进行反应。值得注意的是,由于不利的熵因素和跨环相互作用(transannular interactions),七元螺杂环的构建一直充满挑战,作者也把该方法拓展到了七元螺杂环骨架的构建,并取得了较好的反应收率(图2)。

图3. 产物4的底物适用范围考察


同样,在最佳反应条件B下,作者考察了多种1-苯基吡唑烷酮底物(1a-1o)和重氮吡唑酮底物(2a-2l),结果发现均能以较好的收率获得预期的C(sp2)-H活化/[4+1]环化级联的螺吡唑酮产物4aa-4al(图3)。

图4. 产物5的底物适用范围考察


如图4所示,作者利用催化体系C,快速实现了1-苯基吡唑烷酮底物C5位亚甲基的C(sp3)-H活化,进而和重氮吡唑酮底物偶联,得到了一类特别的含全碳季碳中心的螺吡唑酮类分子骨架。


更有意义的是,作者还探索了目标产物3aa进一步转化应用的潜力,得到了多种不同类型的衍生化产物(图5)。此外,还详细探索了生成这四类不同螺吡唑酮骨架的反应机理。

图5. 产物3aa的克级制备及转化


总结


柳红和周宇研究团队发展了基于催化体系调控,选择性地实现了1-苯基吡唑烷酮多个位点的选择性N-N键活化、C(sp2)-H或C(sp3)-H活化/[n+1]环化级联反应,巧妙地构建了四种不同结构类型的螺吡唑酮骨架,具有底物适用范围广、官能团耐受性好、反应条件温和等特点。这一反应模式为该类螺杂环骨架的进一步生物活性研究提供了坚实的化学物质基础,该工作于近日发表在《德国应用化学》杂志(Angew. Chem. Int. Ed.)上。本文第一作者为中国药科大学-中科院上海药物所联合培养博士生方非非同学,中科院上海药物所柳红研究员和周宇研究员为该文共同通讯作者。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Catalytic System-Controlled Divergent Reaction Strategies for the Construction of Diversified Spiropyrazolone Skeletons from Pyrazolidinones and Diazopyrazolones

Feifei Fang, Shulei Hu, Chunpu Li, Qian Wang, Run Wang, Xu Han, Yu Zhou* and Hong Liu*

Angew. Chem. Int. Ed.2021, DOI: 10.1002/anie.202105857


导师介绍

柳红

https://www.x-mol.com/university/faculty/22893 


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