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钴催化去对称[2+2+2]环加成反应制备具有四级手性中心的吡啶

吡啶是最重要的杂环之一,广泛存在于各种天然产物、药物和材料分子中。过渡金属催化的两分子炔烃和一分子腈的[2+2+2]环加成反应可以用来高效、原子经济性地构筑吡啶类化合物。不对称的[2+2+2]吡啶合成通常需要使用铑、铱等金属,并集中于轴手性和平面手性的构建。然而,通过[2+2+2]方法,尤其是在第一周期过渡金属催化下,构建带有手性季碳的吡啶是鲜有人报道的,具有一定的挑战性。最近,上海交通大学化学化工学院李长坤点击查看介绍)课题组报道了一例钴催化的不对称[2+2+2]环加成反应,通过对带有炔基的丙二腈去对称化实现带有氰基手性季碳中心的吡啶类化合物的区域和对映选择性构建(图1c)。通过配体的调整和炔烃本身性质的改变,该反应可以选择性地在吡啶的5位或者6位引入取代基。

图1. 反应设计思路


基于该课题组发展钴/双噁唑啉-膦的催化体系,作者认为双噁唑啉-膦三齿配体具有有效减少六配位中间体可能异构体数量和优秀的空间及电子可调控性的优势,为实现了[2+2+2]环加成反应中的高区域和对映选择性控制奠定了基础(图2)。

图2. 钴/双噁唑啉膦的催化体系优势


作者通过一系列条件筛选,发现当使用烷基、烯基和硅基取代末端炔烃和DTBM/Ph取代NPN* 配体L6时,能够以>20:1的区域选择性和最高94% ee获得5-取代双环吡啶类化合物;当使用芳基取代末端炔烃和Ph/Bn取代 NPN* 配体L4时,能够以>20:1的区域选择性和99% ee获得6-取代吡啶类化合物。在获得最优条件之后,作者对底物范围进行了考察。结果表明,该体系能够很好地兼容各种活泼官能团(图3)。

图3. 底物拓展


而且,该反应能够以克级规模获得目标产物,并通过对产物进行的一系列转化,制备多种手性吡啶衍生物(图4)。

图4. 克级规模反应和衍生化


接下来,作者通过控制实验理解该反应的机理,向体系中加入一价钴中间体和NaBArF4,推测该过程的活性催化剂可能是阳离子钴配合物(图5)。

图5. 控制实验


随后,作者结合大量的实验结果进一步解释了反应的区域选择性。从烷基取代末端炔烃出发,利用取代基与配体的空间排斥作用,得到5位取代产物为主。而末端芳基炔烃中的芳基,可能与配体中的芳基或者阳离子钴催化剂有相互吸引作用,导致产物以6位取代为主(图6)。

图6. 区域选择性的解释


这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上,第一作者是上海交通大学化学化工学院博士生李珂韦林生、孙明河、李冰刘敏同学也做出重要贡献。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Enantioselective Synthesis of Pyridines with All-Carbon Quaternary Carbon Centers via Cobalt-Catalyzed Desymmetric [2+2+2] Cycloaddition

Ke Li, Linsheng Wei, Minghe Sun, Bing Li, Min Liu, Changkun Li

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202105452


导师介绍

李长坤

https://www.x-mol.com/university/faculty/256373 


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