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靶向降解ALK的PROTACs的研发及其体内抗肿瘤活性研究

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶。ALK及其融合蛋白的过表达常见于各种恶性肿瘤(如非小细胞肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤等),并且在正常成人组织中很少表达,因此,靶向ALK的治疗成为一种高效低毒的治疗策略。目前,FDA已经批准5种ALK小分子抑制剂用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌,尽管这些ALK抑制剂在临床应用中显示了良好的疗效,但随着时间的推移,耐药性以及脑转移等一系列严峻的挑战依然会出现。靶向蛋白降解技术突破了传统抑制剂必须持续占据蛋白活性位点才能发挥抑制作用的局限性,不易发生耐药性。PROTACs(PROteolysis TArgeting Chimeras,蛋白降解靶向嵌合体)分子是典型的双功能分子,一端是靶向目标蛋白的配体,另一端是结合E3泛素连接酶的配体,中间通过一定长度的Linker连接。这样可以在体内将靶蛋白和E3泛素连接酶拉近,使靶蛋白被泛素标记,然后通过蛋白酶体降解,实现靶标蛋白的翻译后“敲除”。相比于传统的小分子药物,PROTACs 有如下优势:1)可以靶向没有明显“口袋”的蛋白和不可靶向蛋白;2)PROTACs 含两个配体,双向选择,提高药物的选择性,减少了脱靶毒性;3)给药剂量小,循环利用,不易发生耐药。因此,设计靶向降解ALK的PROTACs来解决上述问题具有重要的探索意义。


最近中国药科大学徐进宜教授(点击查看介绍)与徐盛涛副研究员(点击查看介绍)团队在Journal of Medicinal Chemistry 上发表研究成果,他们以两种新型的艾乐替尼衍生物作为靶向ALK的配体,以泊马度胺作为靶向CRBN E3泛素连接酶的配体,设计并探究了具有不同特点的连接链对于降解剂分子作用所产生的影响。同时,在H3112(表达EML4-ALK融合蛋白的非小细胞肺癌细胞)和Karpas 299(表达NPM-ALK融合蛋白的间变性大细胞淋巴瘤细胞)两种细胞上进行了蛋白降解能力以及抗细胞增殖活性的测试评价,最终确定对优选化合物17开展了进一步的深入活性研究。

图1. 化合物17的研究成果图示


研究发现,优选化合物17在体外与ALK具有较强的结合力,在H3122和Karpas 299细胞系中具有较强的抗增殖活性,且在不表达ALK的细胞系(A549和HFL-1)中不表现出细胞毒性,体现了较好的选择性。进一步的机制研究表明,化合物17是通过募集E3泛素连接酶(CRBN)以及蛋白酶体系统进而介导ALK融合蛋白的降解,且具有浓度和时间依赖性。在此基础上,作者分别选择了大鼠和Karpas 299异种移植瘤小鼠模型开展了药代动力学和在体药效研究,研究结果初步证实了化合物17可以在体内降解ALK,验证了该项研究的设计思想。

图2. 化合物17的降解机制研究结果


研究发现,在Karpas 299异种移植小鼠模型中,化合物17对肿瘤生长具有较强的抑制作用,其静脉注射(剂量10 mg/kg/d)的抑制率为75.82%,优于口服给药的艾乐替尼(63.82%,20 mg/kg/d),且没有发现明显毒性。此外,化合物17在ALK耐药突变的Ba/F3细胞(L1152R, G1202R, L1196M)中具有一定的抗增殖活性,并且具有较高的激酶选择性。


这些研究结果表明,基于艾乐替尼的PROTACs研究可为ALK靶向治疗开辟新的思路与途径。作者后续将对该类PROTACs进一步展开优化探究,期待发现更有潜力的ALK降解剂能够进入临床。同时,也为研究其它靶点的蛋白降解药物提供了具有价值的参考。

图3. 化合物17的体内抗肿瘤活性评价与作用机制研究结果


该成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上,论文的第一作者为中国药科大学博士研究生谢绍文


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Development of Alectinib-Based PROTACs as Novel Potent Degraders of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)

Shaowen Xie, Yuan Sun, Yulin Liu, Xinnan Li, Xinuo Li, Wenyi Zhong, Feiyan Zhan, Jingjie Zhu, Hong Yao, Dong-Hua Yang, Zhe-Sheng Chen, Jinyi Xu*, and Shengtao Xu*

J. Med. Chem.202164, 9120–9140, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00270


徐进宜教授简介


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徐进宜:药学博士,中国药科大学药学院药物化学系教授,博导。


简介:1986年毕业于中国药科大学,留校任教30余年,一直工作在教学科研第一线,先后讲授了药物化学、药物合成反应、药物分子设计、药学英语、专业英语等课程。协助指导和独立指导过博士、硕士研究生80余名。在国内外期刊发表论文120多篇,其中SCI论文90余篇;申请国内外发明专利30多项,授权20项;参编著作12部。曾经获得“教书育人”优秀教师奖;教育部优秀青年教师;国家科技部优秀论文二等奖;广东省科学技术奖励一等奖;中国药科大学先进科技工作者等荣誉。


曾经担任国家科技进步奖、国家863计划评审专家、国家自然科学基金评审专家、农业部兽药审评、江苏省新药审评专家;担任了Journal of Medicinal Chemistry, Current Medicinal Chemistry,European Journal of Medicinal Chemistry, Bioorganic & Medicinal Chemistry等国际杂志特约审稿人。

 

研究方向:

1. 活性天然产物的合成、结构优化与生物活性研究:基于具有生物活性天然产物的结构,研究其可能的作用机制及合成方法,发现具有活性的最简化学结构,并针对其成药性进行结构优化研究(硕士招生方向)。

2. 针对重大疾病的创新药物研究:对严重危害人类健康的重大疾病,根据其相关的生理、生化知识,开展药物分子的创新设计、合成和成药性优化研究(博士招生方向)。

http://yjsy.cpu.edu.cn/0f/f9/c6398a69625/page.htm 


徐进宜教授课题组

https://www.x-mol.com/groups/xu_jinyi 


徐盛涛副研究员简介


徐盛涛,男,1987年5月生,副研究员,硕士生导师。


简介:2010年本科毕业于中国药科大学制药工程专业,2015年获得中国药科大学药物化学专业博士学位,同年留校于药学院药物化学系担任师资博士后,2018年4月获聘为副研究员。以第一作者或通讯作者共发表SCI论文30余篇,授权专利10余项。


研究方向:

针对肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病开展创新小分子药物设计以及药物合成新技术研究。


http://yjsy.cpu.edu.cn/87/bb/c6507a100283/page.htm 

https://www.x-mol.com/university/faculty/82502 


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