Mn(II)肝靶向磁共振造影剂

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

肝癌已成为全球第四大癌症相关死亡原因，其中肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）约占原发性肝脏恶性肿瘤的85%-90%，我国肝细胞癌的发生率占世界的55%。早期诊断和有效治疗可使HCC 5年生存率提高50％-70％。磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）具有多参数、多方位和高软组织对比度的成像特点，对于肝脏检查具有独特优势。肝特异性造影剂对于HCC的早期诊断十分重要，例如钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA，Primovist^®，普美显）作为一种特异性的肝细胞对比剂，约50%被正常肝细胞选择性摄取后通过胆管排泄，另外50%则通过肾脏排泄，被推荐应用于诊断肝脏局灶性病变的增强磁共振诊断，为肝癌的早期诊断和区分癌前病变打开了新的视野。

图1. 有机阴离子结构特征的新型Mn(II) 造影剂Mn-BnO-TyrEDTA。

针对Gd(III)造影剂肾源性系统纤维化和钆离子脑沉积潜在风险，川北医学院医学影像四川省重点实验室朱江团队以生物相容性更佳的Mn(II)为顺磁金属中心，以疏水基团修饰的EDTA 为Mn²⁺螯合剂，设计合成了具有有机阴离子结构特征的新型Mn(II) 造影剂Mn-BnO-TyrEDTA（图1）

图2. 三种造影剂（a. Mn-BnO-TyrEDTAT1; b. Gd-EOB-DTPA; c. Mn-EDTA）小鼠体内T1-加权动态增强成像效果比较

研究表明，上述设计显著改善了 Mn-BnO-TyrEDTA在体内的分布，多组织器官增强明显，体内清除途径与临床肝胆特异Gd(III)造影剂普美显（Gd-EOB-DTPA）相似且肝脏对比增强优于普美显（图2）。通过肝脏摄取抑制成像，造影剂生物分布实验和细胞摄取实验证明了Mn-BnO-TyrEDTA的肝脏靶向机制为正常肝细胞高表达的有机阴离子转运多肽（OATPs）介导的两亲阴离子造影剂的肝细胞摄取。上述研究结果为进一步研发安全性更高的肝胆特异磁共振造影剂提供了基础，可用于OATP 表达异常的疾病如肝细胞癌等的磁共振诊断，具有一定的理论价值和应用前景。

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，论文第一作者为川北医学院药学院2018 级研究生陈柯宇和放射医学专业2016级研究生李盼，通讯作者为张小明教授和朱江教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Mn(II) Complex of Lipophilic Group-Modified Ethylenediaminetetraacetic Acid (EDTA) as a New Hepatobiliary MRI Contrast Agent

Keyu Chen, Pan Li, Chunrong Zhu, Zhiyang Xia, Qian Xia, Lei Zhong, Bin Xiao, Tao Cheng, Changqiang Wu, Chengyi Shen, Xiaoming Zhang, Jiang Zhu

J. Med. Chem., 2021, 64, 9182–9192, DOI : 10.1021/acs.jmedchem.1c00393

朱江博士简介

朱江：川北医学院药学院教授。1998 年本科毕业于四川师范学院并于同年进入川北医学院工作。2006 年于中科院上海有机化学研究所取得博士学位，导师为黎占亭研究员和唐勇院士。2006 年7 月至 2009 年 7 月分别在法国欧洲化学与生物学研究所（IECB）Ivan Huc课题组和美国威斯康星大学麦迪逊分校（UW-Madison）Sam Gellman 和 Shannon Stahl 课题组从事博士后研究。

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：磁共振造影剂是磁共振成像技术的重要组成部分，全球范围内使用造影剂增强的磁共振检查每年超过4000 万次。自 1988 年第一个磁共振造影剂马根维显（Magnevist^®，Gd-DTPA，Bayer）上市以来，临床使用的磁共振造影剂主要为 Gd(III)为金属中心的线性结构或环状结构顺磁性螯合物。对人体而言，钆（Gd）是外源性金属，游离的Gd³⁺是剧毒的。近年来，钆造影剂安全性问题如肾源性系统纤维化（Nephrogenic Systemic Fibrosis，NSF）和钆离子脑沉积日益受到关注， 美国FDA、欧洲药物管理局（EMA）以及中国 CFDA 均对钆造影剂的使用提出了预警。针对上述问题，我们希望以生物相容性更好的内源性锰Mn为造影剂的顺磁金属中心，研发安全性更高的非钆 T1 磁共振造影剂。

就这篇文章的研究内容来讲，其最初的想法来源于我们的自然科学基金项目“基于Mn²⁺的两亲性高效能T1磁共振血池造影剂”（8167175），即希望通过对 Mn(II)配合物配体进行修饰达到改变其体内分布和半衰期的目的。研究结果表明，合适的疏水基团修饰可以促进正常肝细胞高表达的 OATP对具有有机阴离子结构特征的造影剂的摄取，从而具有优异的肝靶向性。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：本研究中最大的挑战是从我们希望在细胞层面从构效关系上来证实Mn-BnO-TyrEDTA 的作用机制，为此我们构建了高表达 OATP1B1 的 HEK293 细胞株，在研究中设置了以Mn-EDTA为对照组的细胞摄取实验，利用 ICP-MS定量研究了细胞对造影剂的摄取。利用稀土金属如Eu³⁺优异的荧光性能，未来我们打算设计相应的荧光探针进一步利用激光共聚焦手段来可视化地研究上述疏水基团对细胞摄取探针的重要性。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：如前所述，该造影剂可用于OATP 表达异常的疾病如肝细胞癌等的磁共振诊断。随着我国大中型医院影像检查设备不断投入与完善，MRI造影剂市场将继续增长。鉴于含钆造影剂具有诱发NSF和脑沉积的风险，EMA 已停止对4种不稳定线性钆造影剂停止市场授权，设计合成具有自主知识产权的高效、低毒的钆类造影剂替代物就显得尤为重要。目前，我国药企主要以仿制专利过期的钆造影剂为主，我们相信这项研究成果将对相关领域的发展产生推动作用，可为研发高效低毒的非钆磁共振造影剂提供帮助。