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Science:抑制硫化氢,解决细菌耐药性

硫化氢(H2S),想必大家在初中学化学的时候就知道,普通条件下是一种剧毒、有臭鸡蛋气味的气体,只需一点点,臭味就可惊天地泣鬼神,一些曾受其害的人甚至看见结构式都会觉得恶心。不过,你是否知道,在人体内H2S还有另外的角色——气体信号分子,它涉及多种生理和病理过程,比如舒张血管、调节胃肠道和肝功能、抑制血管平滑肌细胞增殖等等,其生理浓度也与心脏病、肝硬化、糖尿病、高血压、阿尔茨海默病等疾病有关。除了人类之外,在微生物中这种气体分子也表现出有趣的生物学活性,比如细菌会产生H2S对抗氧化应激来获得更大的生存几率。自然而然,抑制细菌H2S的产生则可能起到抗菌作用。


前不久,来自美国纽约大学医学院Evgeny Nudler等人顺着这个思路开展了深入细致的研究工作,其成果发表在国际学术顶级期刊Science 上。为了找到针对细菌产生硫化氢相关酶的抑制剂,他们进行了基于结构的筛选,并发现了一组通过变构机制起作用的抑制剂。这些抑制剂在体外和小鼠感染模型中增强了抗生素的作用,抑制了持久细菌并破坏了生物膜的形成。这种除去持久性细胞的策略可能有望用于治疗顽固性感染以及对抗耐药病菌。

Evgeny Nudler教授。图片来源:NYU


作者直接把研究焦点集中在细菌产生H2S的3个关键酶,胱硫醚γ-裂解酶(cystathionine γ-lyase,CSE)、胱硫醚β-合成酶(cystathionine β-synthase,CBS)、和3-巯基丙酮酸转硫酶(3-mercaptopyruvate sulfurtransferase)。作者首先验证了CSE是金葡菌和绿脓杆菌两种细菌产生H2S的主要作用酶。随后的研究中心就围绕细菌CSE(bCSE)开展。

图片来源:Science


靶点bCSE敲定以后,要想围绕这个靶点开发药物,那就走经典的基于靶点的药物发现流程。毋庸置疑,bCSE的晶体结构则是整个流程的基石。幸运的是,作者成功获得了bCSE和已知抑制剂氨基氧乙酸(AOAA)的共晶。有了共晶结构,利用分子对接的虚拟筛选就可以顺利进行。算出苗头分子之后,那就是一轮又一轮的各种生物实验评价,其大致流程如下图所示。

图片来源:Science


功夫不负有心人,作者从300万个虚拟化合物中筛选出44个苗头化合物,经过活性筛选等功能评价后发现了化合物NL1、NL2NL3活性突出,且具有一定的种属选择性。进一步将细菌bCSE基因敲除后发现,上述化合物的药效消失,这进一步表明bCSE就是它们的直接作用靶点。

图片来源:Science


确认一个化合物的作用靶点是个复杂的过程,既要有宏观的表型实验结果变化,又要有微观层面的直接作用验证。既然作者有能力获得bCSE和小分子的共晶,他们自然不会放弃这有力的工具。他们先是分别解析出3个抑制剂同bCSE的共晶结构,随后进一步确认了bCSE和抑制剂相互作用的关键氨基酸残基,并以氨基酸定点突变实验进行验证。巧合的是,几个关键残基在bCSE和人源CSE(hCSE)存在差异,这也就从结构生物学角度解释了三个抑制剂的种属选择性问题。

图片来源:Science


靶点确认,作用机制都搞清楚了,那就剩下宏观药效了。作者发现在体外实验中,将这三个化合物协同各种抗生素给药时,能够显著提高抗生素的药效。当用抗生素诱导产生耐药菌后,NL1能显著提高耐药菌对抗生素的敏感性,这似乎为解决抗生素耐药性看到了一丝希望。

图片来源:Science


在随后的细菌感染动物模型中,化合物NL1与庆大霉素联用组的生存率远高于两者单独给药,这就使得其向抗菌新药又迈进了一步。

图片来源:Science


整篇文章通读下来,无处不彰显扎实的研究逻辑。整个研究工作的基础就是靶点bCSE,作者围绕此展开了大量深入工作。尤其是对小分子-蛋白共晶的应用,既用它进行虚拟筛选,又用它解释了种属选择性,可谓是用到极致。这也就为后面药效筛选的成功奠定了基础。在具体的药效评价,作者并没有着力于单纯对细菌的消杀,而是选择了和现有抗生素联合应用解决耐药问题,颇有点独辟蹊径的感觉。如果非要说说这篇文章的不足嘛,从药物开发的角度来讲,活性化合物的药代动力学行为和安全性评价对一个化合物是否具有成药价值同样具有非常重要的意义。总之,希望这项研究成果早日走上临床,帮助我们对抗耐药菌带来的严峻挑战。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Inhibitors of bacterial H2S biogenesis targeting antibiotic resistance and tolerance

Konstantin Shatalin, Ashok Nuthanakanti, Abhishek Kaushik, Dmitry Shishov, Alla Peselis, Ilya Shamovsky, Bibhusita Pani, Mirna Lechpammer, Nikita Vasilyev, Elena Shatalina, Dmitri Rebatchouk, Alexander Mironov, Peter Fedichev, Alexander Serganov, Evgeny Nudler

Science2021372, 1169-1175, DOI: 10.1126/science.abd8377


(本文由乐只君子供稿)


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