具有抗心肌缺血/再灌注损伤活性的新型β-咔伯啉生物碱衍生物

众所周知，急性心肌梗死是一个发病率高、致死性强的公共卫生问题。心肌缺血后及时恢复心肌血流灌注是减轻心肌缺血损伤最有效的治疗策略。然而，再灌注本身会引起心肌细胞进一步受损，包括收缩功能障碍和细胞损伤，并最终导致心律失常、收缩功能障碍和心力衰竭，这种病理过程称之为心肌缺血/再灌注损伤。

目前，针对心肌缺血/再灌注损伤的治疗手段主要有两种，即，手术治疗和药物治疗。手术治疗因其高成本与较低的依从性使其所占比例低于药物治疗。药物治疗主要包括针对抗炎性细胞因子的辛伐他丁，减轻钙离子超载的阿米洛利，改善能量代谢的曲美他嗪，以及抑制细胞凋亡的β受体阻断剂等。然而市场上常见的抗心肌缺血/再灌注损伤的药物存在特异性弱、疗效低以及耐受性等缺陷。因此，开发更加安全有效的抗心肌缺血/再灌注损伤药物仍然是缺血性心脏病防治的主要方向之一。

贵州医科大学周孟和廖尚高团队发现了新型β-咔伯啉生物碱衍生物，具有显著的体内外抗心肌缺血/再灌注损伤活性。β-咔伯啉生物碱是从蒺藜科植物骆驼蓬（Peganum harmala L.）分离出的一种常见生物碱，具有多种生物活性，如抗菌、抗炎、抗病毒和抗肿瘤等活性。进一步的研究发现，β-咔伯啉生物碱具有显著的抗血小板和血管舒张活性，提示该结构在治疗心血管疾病方面具有较高的研究价值。受到这些研究的启发，贵州医科大学课题组开展了β-咔伯啉生物碱的结构设计与优化，发现预药化合物17c能够显著保护心肌细胞免受氧化剂（H₂O₂）造成的损伤。化合物17c可以降低H₂O₂诱导的心肌细胞坏死，将细胞存活率由损伤后的59.8%提升到95.8%（图1）。此外，化合物17c还可以显著降低心肌细胞内活性氧（ROS）的释放以及恢复线粒体膜电位ΔΨm。

图1. 化合物17c的体外心肌保护活性

图2. 化合物17c的发现流程

体内活性研究也证实化合物17c能显著降低心肌缺血/再灌注损伤导致的心肌梗死面积，可将心肌梗死面积由32.71%降低至10%以下（图2），表明了显著的心肌保护活性。此外，化合物17c能显著改善心肌纤维紊乱，降低大鼠体内氧化剂LDH、MDA以及升高抗氧化剂SOD和GSH-px水平。进一步研究发现，化合物17c还可以降低心肌细胞内凋亡因子bax和caspase 3的表达，从而降低心肌缺血/再灌注损伤导致的心肌细胞凋亡，从而保护心肌细胞。这些结果表明化合物17c具有较强的心肌保护作用，极具进一步开发价值。

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者是贵州医科大学张红、张荣红和廖祥明。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery of β-Carboline Derivatives as a Highly Potent Cardioprotectant against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury

Hong Zhang, Rong-Hong Zhang, Xiang-Ming Liao, Dan Yang, Yu-Chan Wang, Yong-Long Zhao, Guo-Bo Xu, Chun-Hua Liu, Yong-Jun Li, Shang-Gao Liao*, and Meng Zhou*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00384

周孟教授简介

周孟，贵州医科大学药物制剂重点实验室教授。2009年毕业于安徽中医药大学获学士学位，2014年进入四川大学生物治疗国家重点实验室硕博连读获博士学位，同年就职于贵州医科大学。目前的研究方向包括合理性药物的设计、合成和生物学研究，在相关领域发表论文50余篇。

https://www.x-mol.com/university/faculty/58950