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张绪穆团队Nat. Chem.:前列腺素的简洁对映选择性全合成

上世纪30年代,von Euler等人发现了前列腺素(prostaglandins,PGs)。随后,Bergström 等人在60年代确定了其结构。迄今为止,全球已有 20 多种前列腺素类似物上市(如2、3、4、5、6、78,图1a),其中比马前列素(4)价值数十亿美元。由于PGs具有独特的结构和广泛的生物活性,因此化学家们一直致力于开发有效的合成方法。如图1a所示,最复杂的前列腺素 PGF1)具有一个核心环戊烷,后者含有四个连续的立体中心以及两个脂肪族侧链。通常情况下,PGs及其类似物主要通过Corey内酯(10)制备而成,后者则是由环戊二烯(9)经九步转化得到的(图1b)。然而,从Corey内酯 (10)出发需要额外的多重转化才能获得 PGs,有些甚至需要 10 多步。2012 年,Aggarwal等人通过串联Aldol缩合制备了PGF,并且能够一步构建具有两个相邻立体中心的环戊烷骨架(图1c)。尽管如此,目前的合成方法仍存在产率低、步骤冗长等问题,因此迫切需要发展一种简洁、可规模化的合成路线,从而能够绿色、高效地制备PGs及其类似物。

图1. PGs及其合成方法。图片来源:Nat. Chem.


2000年,南方科技大学张绪穆教授(点击查看介绍)课题组报道了铑催化的1,6-烯炔环异构化反应(J. Am. Chem. Soc., 2000122, 6490–6491),后者于2014年被命名为人名反应(图2a)。在此基础上,张绪穆、陈根强研究团队尝试利用烯炔的环异构化来构建PGs的核心环戊烷骨架,这是因为该反应以廉价的BINAP为配体,在温和的条件下便可以优异的对映选择性构建各种五元杂环或碳环;另一方面,该反应还可以控制环外烯烃的区域化学和几何形状,从而使后续的衍生化更容易进行。近日,他们从中间体11出发,仅需6步便可实现PGF及其相关类似物的对映选择性全合成(图1c),甚至氟前列醇还能以20 g规模制备。如图2b所示,其逆合成分析如下:PGF-系列化合物可通过关键中间体12与两条不同的 α-和ω-链经Grubbs 交叉复分解和 Wittig 烯化反应制备而成。中间体12可通过化合物16的连续还原和脱保护合成,后者是化合物17烯炔环异构化产物。而17可通过Weinreb 酰胺18的亲核加成转化而来,后者则是通过不对称氢化制备而成的。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图2. 基于烯炔环异构化的逆合成分析。图片来源:Nat. Chem.


如图3所示,作者从简单易得的Weinreb 酰胺 11 出发来合成 PGs。对反应条件进行广泛的筛选后,他们发现 Ir(I)/f-amphox的催化效果最好,化合物11可以一锅法进行不对称氢化和TBS保护,以70% 的收率和 94% e.e.值生成化合物18(底物/催化剂=1000)。接着,锂化的19 与Weinreb 酰胺18进行亲核加成,以 96% 的产率得到1,6-烯炔17,后者在[Rh(COD)Cl]2和(S)-BINAP的作用下进行1,6-烯炔环异构化反应,以85%的产率和98%的e.e.值得到中间体16。相比之下,(R)-BINAP只能以 <10% 的产率和 40% 的 e.e. 值得到16。随后,16在 Ph2SiH2和LiBEt3H 的存在下一锅法进行还原、脱保护,从而得到关键中间体 12 和 20。值得一提的是,这种一锅法反应也可以分步进行,最后用盐酸水溶液同时脱除TBS和缩醛保护基便可得到12;或者在TBAF存在下选择性地脱除TBS保护基便可得到20,并且这两个关键中间体的相对构型均由X-射线晶体学分析确定。需要指出的是,衍生自外消旋体 20 的化合物 (±)-21 的单晶分析证实其所有立体中心都与 PGF的立体中心完全一致(图3)。

图3. 中间体1220的合成。图片来源:Nat. Chem.


随后,作者为各种ω侧链定制了不同的合成方法(图4)。如图4a所示,化合物 22 和 23 可在[Ir(COD)Cl]2的催化下以克级规模进行不对称氢化,从而以优异的产率(98%和95%)和对映选择性(98% e.e.和93% e.e.)得到二醇(2425),后者经单对甲苯磺酰化和分子内亲核取代转化为相应的环氧化物(2627)。接着,用去质子化的三甲基碘化锍处理环氧化物便可得到烯丙醇 28 和 29。另外,从化合物30出发,经Sharpless 环氧化和随后的还原开环就能得到手性叔烯丙醇 32(图4b)。最后,作者还设计了另一条合成路线来制备带有不同芳环的ω侧链。具体而言,取代的酚(3334)和环氧氯丙烷在 K2CO3的存在下进行反应,以较高的产率得到环氧化物3536,后者经去质子化的三甲基碘化锍处理,分别以90%和91%的产率转化为相应的烯丙醇3738(图4c)。

图4. ω-侧链的高效合成。图片来源:Nat. Chem.


接下来,作者将手性纯的关键中间体1228置于Hoveyda-Grubbs二代催化剂下进行交叉复分解反应(图5a),以66%的产率得到了所需产物15,后者与鏻盐 39 进行Wittig 反应,以 55% 的产率得到PGF。这意味着从简单易得的原料11出发,PGF的全合成仅需六步,总产率为 15%。此外,从多功能砌块 12 出发,还可实现拉坦前列素 (3)、卡前列素 (5) 和氯前列醇 (40) 的全合成(图5b)。其中拉坦前列素(3)从11出发经8步转化制备而成,总产率为5.7%;而卡前列素 (5) 和氯前列醇 (40)则分别以23%和19% 的总产率经六步转化而来。值得一提的是,中间体 20 在交叉复分解条件下更稳定且产率更高,因此作者从中间体20出发,开发了一条可规模化的合成路线。例如,从23 g中间体20出发,与38进行交叉复分解反应后,能以81%的产率得到26 g缩醛41(基于原料回收产率为93%)。接着,缩醛41在HCl水溶液中水解,然后进行Wittig烯化反应,以两步81%的产率得到23.1g氟前列醇(42),后者经简单的酯化便可得到曲伏前列素 (6),收率为74%。

图5. PGs的多样性全合成。图片来源:Nat. Chem.


此外,作者还实现了从16 到 PGE2 (2) 的形式合成(图5d)。从化合物16出发,通过共轭1,4-还原、脱保护,以79%的产率获得另一种关键中间体43,后者和烯丙醇28进行交叉复分解后,得到化合物44(产率:67%),这种前体使含有羰基的 PGs(如PGA、PGB和PGE)更容易获得。为了直接获得PGE2,作者向44中加入鏻盐 39,但都以失败告终,只导致44 的分解。幸运的是,醛可以中等产率转化为末端烯烃 45,后者经cis-交叉复分解便可得到 PGE2 (2)。


总结


张绪穆、陈根强研究团队以自己发展的张-烯炔环异构化反应为关键步骤,从简单易得的起始原料出发,成功地实现了PGs的简洁、高对映选择性和可规模化合成。需要指出的是,作者开发的不对称氢化方案在引入关键立体中心方面发挥了关键作用,并且所有反应都可以在克级甚至十克规模上进行。此外,作者合成的共同中间体以及各种α-和ω-侧链,促进了PGs的多样性合成。这些通用的共同前体将有助于扩展PGs的现有化学空间,特别是关键的烯炔环异构化反应为设计多功能五元环的合成路线提供了战略性见解。可以预见,这项工作将具有极大的工业化前景。


南方科技大学化学系张绪穆和前沿与交叉科学研究院陈根强为本文共同通讯作者,南方科技大学张绪穆教授和新加坡国立大学卢一新教授的2017级联合培养博士研究生张芙豪为本文第一作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划项目、广东省普通高校创新团队、深圳市科技创新委员会、深圳市诺奖实验室等项目的资金支持。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Concise, scalable and enantioselective total synthesis of prostaglandins  

Fuhao Zhang, Jingwen Zeng, Mohan Gao, Linzhou Wang, Gen-Qiang Chen , Yixin Lu , Xumu Zhang

Nat. Chem., 2021, DOI: 10.1038/s41557-021-00706-1


研究团队简介


张绪穆课题组主要从事金属有机化学、药物绿色合成、药物化学、不对称催化氢化、不对称氢甲酰化反应、线性氢甲酰化反应、二氧化碳还原等方向科学研究。涉及方面主要有铱、钌、铑及铁、钴、镍参与的氢化反应,含磷、含氮配体的设计。课题组在原创性磷配体的合成、应用方面做出过重大贡献,在烯酰胺,烯醇酯,脂肪酮,芳香酮,酯及酰胺等不饱和化合物催化氢化达到世界先进水平。近几年课题组在PNN pincer配体、PNNP等类型的配体设计方面及新冠药物研发方面取得了突破性的进展。欢迎具有相关专业知识及立志于在有机合成做出卓越贡献的有志之士(硕士、博士或博士后)加入我们,张绪穆教授海外关系网很丰富,可为有意去海外继续深造的人士提供支持。


有意向者请将个人简历发送到:chengq@sustech.edu.cn。


张绪穆

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(感谢论文作者团队对本文的支持)


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