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J. Med. Chem.:细胞氧感受器天冬酰胺酰羟化酶FIH抑制剂——潜在的缺氧应答调控策略

充足而持续的氧气供应是生命体生存的基础。缺氧诱导因子-α(HIF-α)是细胞氧稳态的主要调控者,它对于氧气浓度的变化高度敏感。当机体处于缺氧状态时,HIF-α才能够稳定存在并行使其转录因子的功能;而当处于常氧状态时,HIF-α将受到两个主要的细胞氧感受器脯氨酰羟化酶(Prolyl Hydroxylase Domain, PHD)及天冬酰胺酰羟化酶——HIF抑制因子(Factor Inhibiting HIF, FIH)调控,该研究已被授予2019年诺贝尔生理学或医学奖(点击阅读详细)。


FIH作为JmjC家族的Fe(II)依赖加氧酶,能够催化HIF-α亚基C端转录激活域特定天冬酰胺残基的羟基化,这一修饰阻碍HIF-α与转录辅激活因子p300/CBP的结合,从而抑制HIF的转录活性。相比PHD抑制剂的火热研究,对于FIH抑制剂的研究却被大家所忽视。然而,FIH抑制剂因为其独特的调控功能,如改变机体代谢、缺氧应答等,值得进一步深入研究。

图1. 细胞氧感知器PHD及FIH对于HIF通路的调控。


近日,中国药科大学张晓进副教授课题组与牛津大学Christopher J. Schofield教授课题组针对抑制细胞氧感受器——天冬酰胺酰羟化酶FIH作为潜在的缺氧应答调控策略进行了系统性综述,发表在药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。中国药科大学理学院伍悦博士生为论文的第一作者。


该综述对FIH的生物功能进行总结,包括其对于HIF转录活性的调控以及对于非HIF底物催化氧化。此外,作者重点对FIH抑制剂目前的研究进展进行详细介绍,同时提出了FIH抑制剂设计开发新思路,并对FIH抑制剂的潜在应用价值及未来发展前景进行了展望。

图2. FIH抑制剂的潜在应用价值。


近年来,中国药科大学张晓进副教授课题组主要围绕“PHD/FIH-HIF-VHL细胞氧感知通路”开展靶向创新药物研究,在脯氨酰羟化酶(PHD)、天冬酰胺酰羟化酶(FIH)抑制剂/小分子探针、HIF-2变构调节剂方向取得了阶段性的成果,其中代表性成果包括HIF-PHD小分子抑制剂抗肾性贫血创新药物研发(J. Med. Chem., 202063, 10045; J. Med. Chem., 201962, 5725; J. Med. Chem.201962, 7583; J. Med. Chem.201861, 5332; Drug Discov. Today202025, 1262)、PHD/FIH小分子探针的开发(Chem. Commun., 202056, 14199;ACS Med. Chem. Lett., 20156, 1236)以及HIF-2α调控剂的研究(Drug Discov. Today201924, 2332; Eur. J. Med. Chem., 2021211, 11299)。本文聚焦于“细胞氧感知通路”的天冬酰胺酰羟化酶FIH,对其结构特征和生物学功能进行综述,并针对FIH抑制剂做了系统性的结合模式分析与总结,进一步拓展调控HIF通路的新策略。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Inhibition of the Oxygen-Sensing Asparaginyl Hydroxylase Factor Inhibiting Hypoxia-Inducible Factor: A Potential Hypoxia Response Modulating Strategy

Yue Wu, Zhihong Li, Michael A. McDonough, Christopher J. Schofield*, and Xiaojin Zhang*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00415


导师介绍

张晓进

https://www.x-mol.com/university/faculty/49906 


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