首例催化不对称Nakamura反应

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

羰基化合物与非活化炔烃直接加成反应是极具吸引力且原子经济性的碳-碳键构建方法，其在羰基的邻位引入乙烯基取代基，在天然产物和药物合成中具有重要作用。Nakamura反应是1,3-二羰基化合物与非活化炔烃分子间的加成反应。由于炔烃的LUMO轨道与1,3-二羰基化合物HOMO轨道能量存在较大差异，导致该反应难以发生。用金属同时活化两个底物，可以降级能量差，使反应发生。而要实现不对称催化，金属需要与手性配体配位，这会使两个底物靠近时位阻加大，反应难度加大，而且分别活化底物的两种金属可能与配体竞争配位，影响彼此的催化循环。因此，催化不对称Nakamura反应一直没有实现。

图1 实现不对称Nakamura反应的策略及挑战

近日，四川大学不对称合成研究团队发展了非手性金/手性双氮氧-铟或镍双金属不对称催化体系，利用非手性金(I)-π酸活化炔，手性双氮氧-金属配合物Lewis酸活化1,3-二羰基化合物，实现了首例催化不对称Nakamura反应。通过调节配体结构、Lewis酸金属等，β-酮酰胺、β-酮酯、1,3-二酮以及开链α-氟取代β-酮酰胺都能与端炔反应，以优异的收率、对映选择性构建了一系列手性α-乙烯基羰基类化合物，代表性结果如下：

图2. 首例催化不对称Nakamura反应

作者提出了一个可能的催化机理，如下图所示：

这一成果近期发表在Nature Communications 上，文章的第一作者是四川大学博士研究生胡欣月。

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Catalytic asymmetric Nakamura reaction by gold(I)/chiral N,Nʹ-dioxide-indium(III) or nickel(II) synergistic catalysis

Xinyue Hu, Xiaoxue Tang, Xiying Zhang, Lili Lin & Xiaoming Feng

Nat. Commun., 2021, 12, 3012, DOI: 10.1038/s41467-021-23105-z

冯小明教授简介

冯小明，中国科学院院士，四川大学化学学院教授，博士生导师；现任Chemistry–An Asian Journal、《有机化学》、《无机化学学报》编委，Advanced Synthesis & Catalysis、Current Organic Synthesis、Asian Journal of Organic Chemistry、Synthesis、Synlett、Chinese Chemical Letters、《应用化学》和《结构化学》顾问编委。

研究领域为新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。在相关领域发表SCI论文400余篇，包括Acc. Chem. Res., Chem. Rev., Chem., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Nat. Commun., Chem. Sci., Chem. Eur. J., Org. Lett.等。获授权中国发明专利6项, 美国发明专利1项，应邀撰写国内外学术著作18个章节。研究成果入选了“2011年中国高等学校十大科技进展”、中科院2012《科学发展报告》和《国家自然科学基金资助项目优秀成果选编》；获得国家自然科学奖二等奖1项、教育部自然科学奖一等奖2项；曾获未来科学大奖物质科学奖，何梁何利基金科学与技术进步奖，全国创新争先奖章、陈嘉庚科学奖——化学奖，全国杰出教学奖、四川省科学技术杰出贡献奖等。

https://www.x-mol.com/university/faculty/12766 

http://chem.scu.edu.cn/info/1049/3521.htm 

林丽丽教授简介

林丽丽，四川大学化学学院教授，博士生导师，入选四川省学术技术带头人后备人选。

研究领域是新型手性催化剂的发展、不对称催化反应及其在天然产物、药物合成中的应用。已在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、 Chem. Eur. J. 等刊物上发表论文40余篇；以第三完成人获2012年国家自然科学奖二等奖、2009和2019年教育部自然科学奖一等奖、获四川大学好未来优秀学者奖一等奖。

https://www.x-mol.com/university/faculty/12812 

http://chem.scu.edu.cn/info/1049/1177.htm 

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：Nakamura反应还没有实现催化不对称，而其所构建的手性乙烯基羰基类化合物富含官能团，可能在生物活性分子或药物合成中有价值，所以值得尝试。另外，课题组特色的手性双氮氧配体已经被证实，可以高效识别Lewis酸和过渡金属，而且可调控性强，因此极可能用于实现首例催化不对称Nakamura反应。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：两个催化剂的配体、底物间的位阻调控到反应能够发生的同时，还要有好的立体选择性，这个调控过程比较困难。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：可能在药物或天然产物的合成中有应用。药企、天然产物或药物合成的研究机构可能可借鉴本研究成果。