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DNA逻辑计算介导生物正交反应实现精准免疫检查点阻断治疗

注:文末有研究团队简介及本文科研思路分析


免疫检查点阻断疗法(ICB)是增强肿瘤临床免疫治疗效果的一种有效方法。目前研究较多的是通过阻断T细胞上PD1与癌细胞或抗原呈递细胞PD-L1结合,进而达到防止肿瘤免疫逃逸、增强免疫治疗效果的目的。尽管目前已有包括纳武单抗等在内的多种免疫检查点抑制剂被批准用于临床治疗,但ICB治疗仍然存在一些不足,主要体现在脱靶效应、毒副作用和临床响应率偏低等。那么,如何解决这些问题呢?于此,上海交通大学谭蔚泓院士、杨宇研究员和苏州大学刘庄教授提出了一种DNA逻辑计算介导的生物正交反应策略,实现了安全、精准且长久的免疫检查点阻断治疗


核酸适体是指经指数富集配体系统进化(SELEX)技术筛选出的,能特异结合靶标蛋白或小分子物质的寡聚核苷酸。与抗体相似,核酸适体与靶标的结合同样表现出高亲和力和强特异性。近年来,随着DNA技术的发展,尤其是DNA合成与修饰技术、DNA适体筛选技术等的发展,越来越多的技术方法也被开发出来并广泛应用于生物传感、生物医药等领域。目前,抗PD-L1与抗PD1核酸适体均已被报道,基于核酸适体开发新颖的ICB治疗方法大有可为。但适体识别靶标蛋白的稳定时间较短,这在一定程度上限制了适体在ICB治疗中的效果。


上海交通大学与苏州大学团队共同开发的DNA逻辑计算介导的生物正交反应策略很好地解决了这一问题。通过糖代谢工程,肿瘤细胞表面会产生大量的叠氮糖标记的蛋白,包括叠氮糖标记的PD-L1。其中,PD-L1作为“天然受体”,它能够与抗PD-L1适体特异性识别并结合;而叠氮糖标记作为“化学受体”,它能够与抗PD-L1适体上标记的DBCO基团发生点击化学反应,当“天然受体”与“化学受体”共同存在时,DBCO标记的抗PD-L1适体(DBCO-aPDL1)便能够发生DNA逻辑计算介导的生物正交反应:在识别并结合“天然受体”PD-L1的基础上进一步通过点击化学与“化学受体”叠氮糖标记共价偶联。鉴于DNA材料的生物安全性,安全、精准且长久的免疫检查点阻断便得以实现。


这种DNA逻辑计算介导的生物正交反应可以提高免疫检查点阻断(ICB)治疗的精确性和稳健性,同时,该方法也能够进一步拓展应用到光动力治疗和放射疗法等。


这一成果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上,文章的第一作者是上海交通大学医学院分子医学研究院杨宇研究员。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Aptamer-Based Logic Computing Reaction on Living Cells to Enable Non-Antibody Immune Checkpoint Blockade Therapy

Yu Yang, Jun Xu, Yang Sun, Liuting Mo, Bo Liu, Xiaoshu Pan, Zhuang Liu*, and Weihong Tan*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.1c02016


人物简介


谭蔚泓,中国科学院院士、发展中国家科学院院士、欧洲科学院院士,美国AAAS Fellow。上海交通大学分子医学研究院院、中国科学院肿瘤与基础医学研究所,湖南大学化学化工学院教授。现任教育部科技委员会委员,国家自然科学基金委化学部咨询委员会委员,科技部纳米研究计划专家委员会委员,中国化学会副理事长等。任美国化学会J. Am. Chem. Soc.杂志副主编,ACS Nano、Chem Sci、CCS Chemistry、国家科学评论等国内外期刊副主编或编委。谭蔚泓教授的主要研究领域是分子医学、生物分析化学、和化学生物学。在国际国内知名学术刊物上发表学术论文700余篇,H-index 140,引用近64,000多次。2014-2020连续七年入选汤森路透全球高被引研究人员名单。获2019年美国PITTCON分析化学成就奖、2019年Ralph N. Adams生物分析化学成就奖、2018年何梁何利基金“科学与技术进步奖”、2018年美国化学会“光谱化学分析奖”、2014年国家自然科学二等奖(第一完成人)等20多项国内外奖励。


https://www.x-mol.com/university/faculty/10092 


刘庄,苏州大学教授,博士生导师,国家杰出青年基金获得者,教育部长江学者特聘教授。近年来在生物材料与肿瘤纳米技术领域从事研究,围绕肿瘤诊疗中的若干挑战性问题,发展了一系列新型纳米探针用于体外生物检测与活体分子影像,并探索了多种基于纳米技术和生物材料的肿瘤光学治疗、放射治疗、与免疫治疗新策略。共发表学术论文320余篇,论文总引用超过60,000次,SCI H-index = 134。2014年起连续入围Elsevier出版社发布的“中国高被引用学者榜单”(材料科学类);2015年起连续入选美国美国科睿唯安(原汤森路透集团)公布的“全球高被引科学家名单”(Highly Cited Researchers)。


https://www.x-mol.com/university/faculty/18393 


杨宇,上海交通大学分子医学研究院研究员,博士生导师。长期在分子医学以及新型肿瘤治疗技术领域从事研究,开发了一系列金属有机框架药物、核酸适体-药物复合物以及 DNA 纳米材料并探究其在肿瘤及其他疾病治疗中的应用。在Chem,  JACS,Advanced Materials,Nano Letters, ACS Nano, Biomaterials, NPG Aisa Materials, Chemical Science等学术期刊上发表第一作者/通讯作者论文19篇,H-index 23。入选上海市海外高层次人才计划,获2018年度澳门特别行政区-澳门科技奖研究生科技研发奖(FDCT Scientific and Technological R&D Awards),Baxter China青年科学家奖(2019 Baxter China Young Investigator Award),入选世界中医药学会联合会中药药剂委员会理事。


科研思路分析


Q:本研究的最初目的是什么呢?或者说想法是怎么产生的?

A:我们团队长期从事核酸适体与分子医学相关研究,对核酸适体的生物医学应用更是极为关注。如上所述,核酸适体作为一种可替代抗体发挥作用,又易于合成和精准修饰的材料,在生物医学应用方法有着很大的临床转化前景。但是,核酸适体在应用过程中仍然会存在一些问题,适体-受体非共价识别时难以避免的结合-解离平衡便是重要的问题之一,这限制了核酸适体在靶标部位的有效富集与长期稳定的活性发挥。鉴于此,我们设想,是否可以通过DNA逻辑计算介导的生物正交反应,将不稳定的非共价识别作用转换为稳定的共价作用,这样的话,一方面,适体的特异性识别提供了识别的精准性;另一方面,共价作用能够显著增强识别的稳定性。


Q:该成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

A:该成果中提出了一个简单而通用的策略来提高肿瘤治疗的效率和精确度。这种新的方法是通过将基于适体的特异性识别能力与基于叠氮化合物/DBCO的生物正交化学结合起来实现的,这种策略不仅可以用于肿瘤的免疫检查点阻断治疗,还可以应用于涉及精准且稳定的细胞标记的场景中去,如应用于精准的光动力治疗或放射治疗等。


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