祝介平团队Nat. Chem.：C-C键活化新策略

金属催化的碳-碳（C-C）键活化可以说是一个颇为棘手的课题，一方面归因于C-C键的动力学惰性，另一方面要归因于碳-金属键相对较弱。目前报道的C-C键活化方法主要通过具有环张力的C-C键对低价金属氧化加成形成环金属物种，涉及小环的环张力释放来补偿反应在动力学和热力学上的不利因素。除此以外的金属催化C-C键活化通用策略还很少见。1972年，Reetz教授首次提出了dyotropic重排反应（Angew. Chem. Int. Ed., 1972, 11, 129-130；Angew. Chem. Int. Ed., 1972, 11, 130-131），即两个σ键同时在分子内进行迁移。在过去的40年里，金属参与的dyotropic重排反应得到了巨大的进展，但是大多数反应都需要碳-金属键作为支撑，因此需要化学计量的金属参与反应（图1a）。为了解决这一问题，化学家发展了1,2-Pd迁移（即β-H消除、再次插入），并在有机合成中得到了广泛的应用。另一方面，尽管已经发展了钯催化烯烃的对映选择性1,2-和1,1-芳基氟化反应以及色烯的1,3-芳基氟化反应，但是这些反应仅限于构建含有C-F键的三级立体中心，这是因为季碳C(sp³)-Pd物种的生成极具挑战性。

瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的祝介平教授（点击查看介绍）课题组设想能否利用1,2-烷基（芳基）/Pd的dyotropic重排反应来构建季碳C(sp³)-Pd物种（图1b）。这是因为该过程在断裂未活化C-C σ键的同时生成了新的C-C σ键和C-Pd键，这不仅有利于后续的官能团化，而且与传统的syn-β-C消除/C-Pd化机理完全不同（图1c）。近日，他们在温和的条件下立体定向地实现了邻位C-C键和C-Pd(IV)键的dyotropic重排，构建了一系列含有三个立体中心的氟化环戊烷。具体而言，底物1与原位生成的ArPdX物种在酰胺的导向下生成中间体A，后者经β-H消除、再次插入异构化为中间体B，其中酰胺基团和Pd形成的五元螯合物为Pd-迁移提供了驱动力。接着，Pd(II)物种B被Selectfluor（4）氧化为Pd(IV)物种C，然后进行dyotropic重排便可得到中间体D，后者能以η³-络合物E的形式存在。最后，中间体D经还原消除便可得到目标产物2。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 涉及金属的Dyotropic重排。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者选择环戊烯1a（R = R¹= Ph）为模板底物、3-甲氧基苯基硼酸（3a）为偶联试剂、Selectfluor（4）为氧化剂和氟源在二氯乙烷（DCE）中进行反应，经过一系列筛选，发现在催化量Pd(OAc)₂和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶（L1）的作用下，能以70%的收率得到单一的非对映异构体(±)-2a。随后，作者尝试对映选择性合成并筛选了各种反应参数（如手性配体、钯源、碱、溶剂、添加剂以及F+源），并得到了最佳反应条件：即1a、3a和4在Pd(AdCO₂)₂（10 mol％）为催化剂、L2（12 mol％）为配体、Na₂CO₃（3.0当量）为碱、AdCO₂H（1.0当量）为添加剂、DCE为溶剂的条件下于50 ℃和Ar气氛下进行反应，能以70%的收率、92%的e.e.值得到所需产物2a（图2）。值得一提的是，当使用Pd(OAc)₂为预催化剂在标准条件下进行反应时，2a的e.e.值基本不变但是收率却大大降低（47％），这表明作为Pd(II)抗衡离子的大位阻金刚烷-1-羧酸盐（AdCOO^-）对于2a的生成至关重要。

图2. 反应条件优化。图片来源：Nat. Chem.

在最优条件下，作者考察了该反应的底物范围（图3）。对于芳基硼酸而言，无论是带有供电子基团还是吸电子基团均能有效地参与该反应，以中等至较好的收率（43-76%）和优异的对映选择性（83-93% e.e.值）得到所需产物（2a-2m），其中2a和2d的相对和绝对立体化学已通过X-射线衍射分析确定。值得一提的是，1a还能以1 mmol规模进行反应，以61％的收率和93% e.e.值得到2a。其次，作者考察了酰胺的底物范围，结果显示衍生自官能化（如Cl、CO₂Me、Me）苯胺的酰胺都能兼容该反应（2n-2r），尽管2-甲基苯胺衍生的酰胺（2p）的对映选择性较低。最后，作者考察了迁移基团的底物范围。正如预期所示，迁移基团对反应结果（特别是反应收率）产生了巨大影响（2s-2z）。有趣的是，甲基和甲氧基也能参与迁移过程并得到产物2y和2z，尽管收率很低。需要指出的是，所有反应中仅分离出一种非对映异构体。

图3. 底物拓展（一）。图片来源：Nat. Chem.

鉴于在最优条件下未观察到β-H消除产物5，而是形成了副产物1,3-氟芳基化产物6。因此作者分离出副产物6s、6y和6z，并分别进行了表征（图4a）。如图4b所示，副产物6s有两种可能的生成途径，即Pd(IV)物种C的还原消除（Path a）和F^-对中间体F上C_β处进行的区域选择性开环（Path b）。尽管F^-对中间体F上C_α处的亲核进攻也能解释产物2s的形成，但这不太合理，因为空间效应和电子效应均有利于C_β处的进攻。相比之下，作者认为通过过渡态G将中间体C转变为中间体D的I型dyotropic重排或许更合理（Path c），这也与化合物2中4-芳基和酰胺的相对立体化学（trans）相一致。

图4. 反应副产物和反应机理。图片来源：Nat. Chem.

如图5a所示，作者将1a、芳基硼酸3与化学计量的Pd(OAc)₂和配体L1在DCE中进行反应，分离出两种稳定的Pd(II)络合物(±)-7a和(±)-7b。随后，作者将(±)-7a、Selectfluor和Na₂CO₃置于DCE中于50 ℃下进行反应，分别以38%和21%的收率得到(±)-2l和(±)-6l（图5b），并且高分辨质谱（HRMS）分析检测到PdF(IV)⁺中间体8a或9a的存在，这表明Pd(IV)⁺物种的dyotropic重排和还原消除在动力学上都有利。然而，由于添加外部氟源（如NaF、TBAF或TBAT）对反应结果并没有影响，因此作者推测6l和2l分别是通过五配位Pd(IV)⁺物种8a和9a的C-F键还原消除形成的。此外，当(±)-7a在有/无碱的条件下进行反应时，只会导致底物部分分解，因此作者推测是Pd(IV)物种经历了面部dyotropic重排而非Pd(II)物种。最后，作者将(±)-7a置于单电子（SET）氧化剂（如PhICl₂、Ce(SO₄)₂、[Cp₂Fe] PF₆）下进行反应时（图3c），以低至中等的收率得到烯烃5l，并且未观察到dyotropic重排产物，从而排除了Pd(III)物种的可能性。然而，由于目前尚未分离出Pd(IV)中间体9a并对其进行表征，因此无法排除其它机制的可能性。

图5. 反应关键中间体的结构表征。图片来源：Nat. Chem.

鉴于富电子的吲哚-3-硼酸反应效果较差，因此作者尝试将2-炔基苯胺10与环戊烯1a在Selectfluor（4）的存在下进行环化交叉偶联反应（图6）。不走运的是，在标准反应条件下目标产物11的收率很低。为此，作者对反应条件进行优化，并最终得到了最优条件：即1a/10/4 = 1：1.3：1.5、Pd(OAc)₂（10 mol％）、L2（12 mol％）、DCE（0.05 M）、50 ℃和氩气气氛，能以中等的收率（35-46%）和较好的对映选择性（76%-90% e.e.值）得到所需产物（11a-11d）。需要指出的是，该过程是一个高度有序的多米诺序列，包括氨基钯化/碳钯化/β-H消除/再次插入/1,2-芳基(烷基)/Pd(IV) dyotropic重排/还原性C-F键形成，这意味着该过程同时生成了四个化学键（即两个C-C键、一个C-N键和一个C-F键）。

图6. 底物拓展（二）。图片来源：Nat. Chem.

总结

祝介平教授课题组通过1,2-芳基（烷基）/Pd的dyotropic重排，将前手性环戊烯转化为含有三个立体中心的手性含氟环戊烷，其中包括一个C-F键的季碳立体中心。此外，作者还将该重排过程与过渡金属催化的环化偶联反应相结合，高对映选择性地合成了吲哚取代的手性含氟环戊烷。该重排过程不仅为C-C键活化提供了一种新思路，而且为Pd催化的其它转化提供一个新工具。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

C-C bond activation enabled by dyotropic rearrangement of Pd(IV) species

Jian Cao , Hua Wu, Qian Wang, Jieping Zhu 

Nat. Chem., 2021, DOI: 10.1038/s41557-021-00698-y

导师介绍

祝介平

https://www.x-mol.com/university/faculty/2766