Chem. Mater.┃利用纳米压痕技术研究药物多晶型分子晶体结构与热机械性质关系

英文原题：Structure–Thermomechanical Property Correlation in Polymorphic Molecular Crystals Probed by the Nanoindentation Technique

通讯作者：蔡挺，中国药科大学；C. Malla Reddy 印度科学教育与研究学院

作者：Yuan Su, Surojit Bhunia, Shuyuan Xu, An Chen, C. Malla Reddy and Ting Cai

药物的不同固态形式在稳定性、可生产性和生物利用度方面会存在显著差异，影响制剂的质量和临床疗效，药物固态研究是药物研发从分子到制剂的桥梁，是制剂开发过程中一个重要组成部分。固体制剂中药物主要以晶体的形式存在。药物晶体通常具有多晶型现象，不同的晶型在堆积性质、热力学性质、动力学性质、光谱性质、表面性质和机械性质等方面有所不同，这些理化性质差异会影响制剂工艺及质量。

晶体的固态性质与其晶体结构密切相关，例如具有层状结构的晶体通常塑性较好，分子间作用力越强的晶体热膨胀系数越低，深入了解晶体结构与固态性质关系是设计和开发具有理想理化性质晶体材料的关键。药物不同多晶型的化学组成相同，只存在晶体结构上的差异，是用来研究晶体结构与固态性质关系的理想模型。药物的机械性质（硬度、弹性、脆性）影响粉碎、研磨、压片等制剂加工工艺，深入理解晶体结构和机械性质的关系可以为指导固体制剂的处方工艺开发提供理论指导。

本研究选取了一种选择性雌激素受体调节剂药物醋酸巴多昔芬（BA）为研究对象。首次解析了BA三种晶型A、B和D的晶体结构。研究发现三种晶型的堆积结构存在显著差异，晶型A 为层状堆积结构，晶型B 为交错堆积结构，晶型D 为螺旋状堆积结构。

图1. 醋酸巴多昔芬的分子结构和三种多晶型的堆积模式

图2. 醋酸巴多昔芬三种多晶型的热膨胀行为，主轴随温度的变化情况

变温单晶衍射结果显示晶型A 发生显著各向异性的热膨胀，垂直氢键链和沿着氢键链方向的热膨胀系数相差约20 倍，晶型B 发生各向均性的热膨胀，晶型D 沿着螺旋轴方向发生负膨胀，晶型D 的负膨胀来自于晶体结构中氢键螺旋链的类似弹簧运动。负膨胀现象在分子晶体中目前报道不多，这种螺旋状结构引起负膨胀的机制可对其他负膨胀功能材料设计具有一定的启发。

图3. 醋酸巴多昔芬多晶型的机械性质与热膨胀性质关系

该研究使用了纳米压痕技术测定了三种晶型的机械性质，晶型A 因为存在层状结构，容易发生不可逆滑移，塑性最好，表现为硬度H 最小，晶型A 的硬度（0.3 GPa）只有晶型D（0.59 GPa）的1/2，沿着压入方向存在氢键螺旋链的晶型D 弹性模量E 最大（弹性模量大小顺序为晶型A < 晶型B < 晶型D）。另外，研究发现了醋酸巴多昔芬三种多晶型的弹性模量E 与热膨胀系数α 存在负相关关系。弹性模量与分子间作用力有关，晶体中分子间作用力越强，越不易受外力影响发生形变。沿着压痕方向晶型A和晶型B的热膨胀主要来自于层间的膨胀，（153-298 K）晶型A的层间膨胀了4%，晶型B层间膨胀了1%，说明晶型A层间分子间作用力较弱，所以弹性模量更大。晶型D沿着压痕方向存在氢键螺旋链，且晶型D的密度最大，所以堆积力比较大。另外分子晶体的膨胀主要来自于分子间受热发生相互远离，根据晶体结构分析发现晶型D在受热时分子发生转动，而没有发生沿c轴的相对运动，所以难以发生分子的相对运动导致了晶型D的负膨胀和较大的弹性模量。上述E-α 之间负相关性的研究提供了一种潜在比较多晶型的机械性质的方法。该研究有助于深入了解药物多晶型晶体结构与机械性质之间的关系，为科学合理的设计药物固体制剂的处方和工艺提供了理论指导。

相关论文发表在Chemistry of Materials 上，中国药科大学博士研究生苏媛为文章的第一作者，印度科学教育与研究学院C. Malla Reddy教授和蔡挺教授为共同通讯作者。

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Structure–Thermomechanical Property Correlation in Polymorphic Molecular Crystals Probed by the Nanoindentation Technique

Yuan Su, Surojit Bhunia, Shuyuan Xu, An Chen, C. Malla Reddy*, and Ting Cai*

Chem. Mater., 2021, DOI: 10.1021/acs.chemmater.1c00584

Publication Date: May 13, 2021

Copyright © 2021 American Chemical Society

导师介绍

蔡挺

https://www.x-mol.com/university/faculty/48534 

（本稿件来自ACS Publications）