张志超教授课题组：Hsp70/Bim抑制剂“攻克”CML耐药

大连理工大学张志超教授（点击查看介绍）课题组近日在Leukemia 发表成果，报道了首个Hsp70/Bim抑制剂“攻克”BCR-ABL非依赖的TKIs耐药的慢性粒细胞白血病（CML）。 

CML是一种以BCR-ABL 融合基因形成为特征的骨髓增殖性恶性肿瘤。虽然BCR-ABL的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）—伊马替尼（格列卫, IM）的出现使CML患者的10年生存期显著提高，但是约20%-30%的患者对IM产生耐药，其中部分CML患者能够通过不依赖BCR-ABL调控的耐药机制产生逃逸，导致2-3代TKIs治疗也无效，成为目前治疗CML的最大难题。非BCR-ABL依赖性TKIs耐药的分子机制与BCR-ABL的非激酶机制、肿瘤效应因子的旁路激活等多种未知的功能和机制相关。发现新的生物靶标是CML等BCR-ABL阳性肿瘤的基础医学研究和靶向药物研发的核心和关键。

张志超教授课题组一直利用化学小分子研究凋亡通路关键因子Bcl-2家族蛋白的功能，在2020年刚刚发现该家族的一个主要成员Bim还能作为Hsp70蛋白的辅助伴侣蛋白，结合于Hsp70蛋白的一个类BH3沟槽，该成果已经发表于自然指数 (Nature Index) 收录的82种全球顶级期刊之一（J. Bio. Chem., 2020, 295, 12900）。以此为基础，该研究团队大胆提出假说，在目前已有的靶向BH3沟槽的Bcl-2抑制剂中，可能存在兼容或者特异性结合Hsp70的BH3沟槽的小分子抗癌候选药物。因此，综合运用化学和生物学多学科技术手段，迅速从该团队已经创制的Bcl-2抑制剂小分子库中筛选获得了首个特异性的Hsp70/Bim小分子抑制剂S1g-2，继而利用系列衍生物成功揭示了Hsp70/Bim调控CML细胞逃避1-3代TKIs诱导凋亡的分子机制，明确Hsp70/Bim是克服非BCR-ABL依赖性TKIs耐药的肿瘤靶标，在细胞水平和动物体内证明S1g-2具有高效低毒的抗CML活性，和逆转非BCR-ABL依赖性TKIs耐药的作用，为CML治疗提供了全新机制、全新结构的抗癌先导化合物。

图1. 首个靶向Hsp70/Bim的小分子抑制剂S1g-2在TKIs耐药的CML细胞和小鼠移植瘤模型中表现出高效低毒的抗肿瘤活性

在这项研究中，团队通过基于表型的筛选，意外发现在TKIs耐药的CML细胞系和TKI耐药病人来源的原始CML细胞中，随着TKIs耐药指数的增高，S1g-2的诱导凋亡活性反倒越来越强，完全相反于已知的Hsp70抑制剂MKT-077和VER-155008。团队进一步设计合成了生物素标记的S1g-2分子探针，结合IP-MS蛋白质互作组学技术、生物信息学方法，全面系统地揭示了Hsp70/Bim发挥抗凋亡功能的信号转导通路：eIF2信号通路，eIF4E和 p70S6K 通路，以及mTOR信号通路。在非BCR-ABL依赖性TKIs耐药的CML中，Hsp70通过招募Bim作为辅助伴侣蛋白，加强了对通路中的关键节点蛋白AKT，Raf-1和eIF4E等底物蛋白的结合和稳定，这些下游激酶不再依赖BCR-ABL被激活，CML细胞对TKIs的凋亡逃逸能力越来越强。这项研究揭示了新的BCR-ABL阳性肿瘤旁路激活导致的TKI耐药分子机制。

该项研究实现了靶标确认-药物设计—分子标志物发现一体化研究。该论文发表于Leukemia（Springer Nature旗下杂志，美国白血病学会会刊，在血液病学期刊中排名第3，在肿瘤学期刊中排名第9），大连理工大学化工学院宋婷副教授为论文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金及大工辽肿医工合作项目的资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Small-molecule inhibitor targeting the Hsp70-Bim protein-protein interaction in CML cells overcomes BCR-ABL-independent TKI resistance

Ting Song†, Yafei Guo†, Zuguang Xue†, Zongwei Guo, Ziqian Wang, Donghai Lin*, Hong Zhang, Hao Pan, Xiaodong Zhang, Fangkui Yin, Hang Wang, Uwituze Laura Bonnette, and Zhichao Zhang*

Leukemia, 2021, DOI: 10.1038/s41375-021-01283-5

导师介绍

张志超

https://www.x-mol.com/university/faculty/9207 

教授课题组

http://zczhanggroupdlut.dlut.edu.cn/