氘代化合物在有机合成、分析化学、生命科学及药物研发等领域有着十分重要的应用。C-D键比C-H键稳定6至9倍,C-H的断裂是药物代谢过程中的重要步骤,将药物分子中特定位点的氢用氘替代后,可以改变药物的代谢速率,降低毒性,提高结构、构型稳定性,增强药性。传统氘化反应通常需要过渡金属催化、苛刻反应条件、昂贵氘源等,且氘标记的个数和选择性难以控制,不利于氘代药物的研发。因此,发展经济高效、生命友好、温和易操作的氘化反应具有重要的研究意义和应用价值。
有机氯化物是最常见的合成原料之一,广泛存在于天然产物、药物及类似物中。C-Cl键的脱氯氘化可在分子的特定位置引入氘原子,但由于还原电势高、副反应多、反应选择性差等问题而难以实现,特别是未活化C(sp3)-Cl键的直接氘化反应尚未见报道。
针对上述问题,厦门大学龚磊(点击查看介绍)课题组发展了一种共轭芳香胺和烷基二硫醚组成的有机可见光共催化体系。其中,共轭芳香胺催化剂廉价易得,激发态寿命较长,还原电势高;烷基二硫醚结构简单易调节,具有好的氘转移效率。在可见光照射、室温、空气、DMSO/D2O/甲酸钠等温和的反应条件和经济低毒的试剂作用下,成功地实现了80余种芳基、烷基氯代物的直接脱氯氘化,氘代率最高达99%,反应仅产生CO2、NaCl等副产物。
图1. 有机可见光/烷基二硫醚共催化芳基、烷基氯代物的脱氯氘化反应
机理研究表明:共轭芳香胺一方面作为可见光氧化还原催化剂,激发后单电子还原C-Cl键引发自由基过程;另一方面作为能量传递催化剂,活化二硫醚产生硫自由基,进而与甲酸钠及氘水作用,实现氘原子的高效迁移。与硫醇相比,使用二硫醚避免了质子型氘转移试剂时氢质子对氘代率的影响。同时,二硫醚与共轭芳香胺催化剂的高度匹配,使反应能精密识别性质相近的C-Cl键,可以对二氯、多氯代物实现选择性脱氯氘化。
图2. 可能的反应机理
该方法官能团兼容性好,被用于Etofibrate、Nikethamide、Pyriproxifen、Nicoboxil 等十几种药物氘代物的合成,其中包括2019年药物销售榜排名第46位、前列腺癌治疗药物Zytiga氘代物的克级制备。此外,方法可用于部分C(sp2)-H和C(sp3)-H键的直接H/D交换,并以此实现了Doxofyline、Diprophylline、Pentoxifylline、Evodiamine、Dropropizine、Chomipramine等药物的选择性氘代。
图3. 使用该方法合成的氘代药物及类似物
这一成果于近期发表在Nat. Commun.上,第一、第二作者为厦门大学研究助理李延军和硕士生叶子奇。
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Organophotocatalytic selective deuterodehalogenation of aryl or alkyl chlorides
Yanjun Li, Ziqi Ye, Yu-Mei Lin, Yan Liu, Yumeng Zhang, Lei Gong*
Nat. Commun., 2021, 12, 2894. DOI: 10.1038/s41467-021-23255-0
龚磊博士简介
龚磊,厦门大学化学化工学院教授、博导,主要研究方向为光化学有机合成、不对称催化、金属有机化学等。共发表SCI论文50余篇,含通讯作者论文Nat. Catal. (1)、Chem (1)、Nat. Commun. (4)、J. Am. Chem. Soc. (3)、Angew. Chem. Int. Ed. (3)等。主持国家自然科学基金面上项目、青年等科研项目10项。2017年获福建省杰出青年基金,2018年入学南强青年拔尖人才计划,2020年入选国家“万人计划”青年拔尖人才,2021年获Thieme Chemistry Journals Award。
https://www.x-mol.com/university/faculty/14197
课题组招聘:
拟招聘博士后,主要从事光化学有机合成方面的研究,开发新型可见光催化剂,发展光化学区域、立体选择性新反应。
同时欢迎感兴趣的学生报考相关方向的硕士和博士研究生,拟报考的博士生也可以提前作为研究助理加入适应课题组科研环境,研究助理期间提供每月7000元左右的生活补贴。
https://www.x-mol.com/news/677804
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