自组装多效价降糖药物

糖尿病是继肿瘤和心血管疾病之后第三大威胁人们健康的慢性疾病。目前，全世界糖尿病患者约为4.63亿人，而我国糖尿病患者约为1.16亿人，其中90%以上的患者是II型糖尿病。因此，研究II型糖尿病降糖药物具有重大应用价值和社会意义。近日，河北大学王克让团队发展了“自组装多效价降糖药物”理念，发现糖苷酶抑制剂与糖苷酶络合的氢键能与降糖活性相关，实现给药15分钟降糖率达41%的效果。

糖尿病是严重威胁人们健康的慢性疾病，预计到2045年全球糖尿病患者将达近7.0亿，目前我国糖尿病患病率约为9.7%，因此，新型降糖药物的研究一直是人们关注的焦点。其中，α-糖苷酶抑制剂是一线降糖药物，然而上市的α-糖苷酶抑制剂降糖药物仅有三种（阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇）。近年来，人们研究发现糖苷酶抑制剂与糖苷酶间存在糖-蛋白作用的“多价效应”或称“簇糖效应”，多效价糖苷酶抑制剂为新型降糖药物的研究开辟了新的途径和策略。然而，人们深入研究发现多效价糖苷酶抑制剂仅对α-甘露糖苷酶具有显著的抑制活性，而对α-葡萄糖苷酶活性提高不理想。

根据文献报道，α-甘露糖苷酶以二聚体形式存在，与糖苷酶抑制剂作用时形成四聚体，具有四个键合位点，而α-葡萄糖苷酶只有一个键合位点，这是多效价糖苷酶抑制剂对α-葡萄糖苷酶活性提高不理想的原因。基于此，河北大学团队分析认为多效价糖苷酶抑制剂的降糖效果可能与体外α-糖苷酶抑制剂活性关联性不大。因此，河北大学团队首次将多效价糖苷酶抑制剂用于小鼠体内降糖活性研究（J. Mater. Chem. B, 2019, 7, 1270-1275.），实现了23%的降糖效果（J. Mater. Chem. B, 2019, 7, 1379-1383.）。河北大学团队发展了“自组装多效价降糖药物”的理念，然而，降糖效果的影响因素是什么仍是值得探讨的关键问题。

河北大学团队合成了苝酰亚胺海湾处不同位置取代的异构体PBI-4DNJ-1（异侧取代）和PBI-4DNJ-2（同侧取代），发现PBI-4DNJ-2对α-甘露糖苷酶具有更好的抑制活性，K_i值为17 nM。而PBI-4DNJ-1对α-葡萄糖苷酶具有更好的抑制活性，K_i值为13.06 μM，好于PBI-4DNJ-2（14.72 μM）和对照药物分子米格列醇（20.64 μM）。这与上述分析的结果一致，多效价糖苷酶抑制剂对α-葡萄糖苷酶抑制活性提高不明显。然而，小鼠体内降糖实验结果具有明显差异，PBI-4DNJ-1在灌胃给药0.5、1.0和2.0 mg/mL时，15分钟的降糖效果分别为22.4 %、29.2 %和41.3 %，好于PBI-4DNJ-1的降糖效果（4.0 %、11.3 %和22.2 %）。与米格列醇相比，在1.0和2.0 mg/mL给药量时，PBI-4DNJ-1的降糖效果好于米格列醇。折合摩尔降糖效果，在不同给药量时，PBI-4DNJ-1单个1-脱氧野尻霉素衍生物产生的降糖效果比米格列醇高2.2倍左右，具有多效价降糖效果。小鼠体内降糖效果趋势为PBI-4DNJ-1 > 米格列醇 > PBI-4DNJ-2。

图1. 灌胃给药后体内血糖变化（a和b），以及给药15分钟（c）和30分钟（d）时的体内降糖率。图片来源：J. Med. Chem.

河北大学团队利用分子对接研究了PBI-4DNJ-1和PBI-4DNJ-2活性中心结构，以及米格列醇与α-葡萄糖苷酶的相互作用，发现氢键能的大小顺序为PBI-4DNJ-1（62.83 kJ/mol） > 米格列醇（43.80 kJ/mol）> PBI-4DNJ-2（30.63 kJ/mol），与体内降糖效果趋势一致。河北大学团队推测自组装多效价降糖分子与糖苷酶作用的氢键能可能与体内降糖效果相关，这为自组装多效价降糖药物的研究奠定了理论基础。

图2. 分子结构、降糖示意图和分子对接结果。图片来源：J. Med. Chem.

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章第一作者是河北大学硕士研究生李仁风和博士研究生杨建星，李小六教授、曹志然教授和王克让教授为共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Positional isomeric effects on the optical properties, multivalent glycosidase inhibition effect and hypoglycemic effect of perylene bisimide-deoxynojirimycin conjugates

Ren-Feng Li#, Jian-Xing Yang#, Jing Liu, Guo-Min Ai, Hui-Yan, Zhang, Li-Yue Xu, Si-Bing Chen, Hong-Xin Zhang, Xiao-Liu Li*, Zhi-Ran Cao*, Ke-Rang Wang*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00036.

王克让教授简介

王克让，河北大学化学与环境科学学院教授，博士生导师。2009年于南开大学取得博士学位。2009年7月起就职于河北大学，历任讲师、副教授、教授。

研究方向是超分子化学和糖化学，研究领域涉及超分子组装体的构筑和功能研究、基于多效价簇糖的生物功能研究等。在Adv. Funct. Mater.、J. Med. Chem.、Chem. Commun.、ACS Macro Lett.和Biosens. Bioelectron.等期刊上发表研究论文40多篇，授权中国发明专利8项，撰写第一本圆二色谱方面的专著—《圆二色谱的原理及其应用》（科学出版社）。