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JACS:化学版“三英战吕布”,实现烯烃直接α-酰化

在过去的几十年里,反应条件温和、选择性独特的N-杂环卡宾(NHC)催化已经成为研究热点,例如著名的安息香缩合和Stetter反应。然而,这些反应大多数通过单个催化循环进行(图1A),因此存在一定的局限性。近年来,不少课题组将NHC催化与酸催化、氢键催化、过渡金属催化或其它催化组合,发展了双重催化策略(图1B),其中NHC催化循环与另一个催化循环相互交联,两个循环有一个共同的中间体。相比之下,在生物转化中,常常通过利用三种或三种以上不同催化剂的多重催化来构建复杂的天然产物。不过,有关NHC催化循环的三重催化仍处于起步阶段,这是因为催化剂和中间体之间存在许多相容性问题。仅有的几例报道通过两两相连的串联催化循环进行(图1C),这些体系中第一个催化循环和第三个催化循环并没有相互交联,也就是说,整个催化循环涉及两个共用的中间体。


近日,德国明斯特大学Armido Studer教授(点击查看介绍)课题组报道了一种前所未有的NHC三重催化模式,即NHC、亚磺酸盐和光氧化还原三个催化循环协同且相互交联,涉及三个共用的中间体(图1D),实现了多种烯烃与芳酰氟的α-C-H键酰化反应,制备了一系列α-取代的乙烯基酮。该反应不仅条件温和、底物范围广,而且官能团耐受性好。机理研究表明,这些级联反应通过自由基加成/偶联/消除过程进行。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 代表性的NHC催化转化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


首先来介绍一下作者设计的反应方案及机理。如图2所示,亚磺酸盐的催化循环始于被激发的光氧化还原催化剂*PCn对芳基亚磺酸盐进行的单电子转移(SET)氧化,从而生成芳基磺酰基自由基和PCn-1络合物。接着,磺酰基自由基与烯烃1进行自由基加成得到自由基A。另一方面,芳酰氟2与NHC催化剂进行反应得到酰基唑离子B,后者在PCn-1络合物的作用下进行SET还原,生成酮基自由基C和起始PCn络合物,从而关闭光氧化还原循环。接着,自由基C和自由基A发生自由基/自由基交叉偶联,然后进行NHC裂解,生成中间体D,从而关闭了NHC催化循环。中间体D在碱介导下消除芳基亚磺酸盐,最终得到α-酰化烯烃3,从而关闭亚磺酸盐的催化循环。

图2. 反应设计及可能的机理。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


接着,作者以4-甲基苯乙烯(1a)和苯甲酰氟(2a)为模型底物、PhSO2Na(25 mol%)为亚磺酸盐催化剂、[Ir(ppy)2(dtbbpy)]PF6(1.5 mol%)为光氧化还原催化剂、三唑鎓盐A(15 mol%)为NHC预催化剂、乙腈为溶剂,在一体式荧光灯(compact fluorescent lamp,CFL)的照射下于室温下进行反应,筛选了一系列碱。结果显示Cs2CO3(0.5当量)/MTBD(1.3当量)能以26%的收率得到目标产物3a。随后,作者筛选了不同的NHCs、光催化剂以及亚磺酸盐,结果显示三唑鎓盐B、光催化剂Ru(bpy)3(PF6)2以及4-氯苯基亚磺酸盐的效果最好,目标产物3a的收率为56%。,鉴于一些苯乙烯底物在该条件下仍无法进行反应,因此作者增加了催化剂和苯甲酰氟2a的含量(即NHC(20 mol%)、亚磺酸盐(30 mol%)、2a(2.5当量)),能以78%的收率得到3a。对照实验表明光氧化还原催化剂、NHC、亚磺酸盐、碱和光照都是必不可少的。

图3. 反应条件优化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


在最优条件下,作者考察了该反应的底物范围(图4)。首先,考察了各种苯乙烯底物,结果显示邻位、间位或者对位带有卤素或供电子基团的苯乙烯都能兼容该反应,以较高的收率(60-78%)提供了目标产物(3a-3f、3i-31)。相反,带有吸电子基团(如p-CF3p-EtO2C)底物的反应效果较差,同时剩余大量的原料。此外,该反应还可以耐受多种官能团,如酯(3m)、酰胺(3n)、氟烷基胺(3o)、伯烷基氯(3p)、烯基(3q)以及杂芳烃(3s-3x)。值得一提的是,内部烯烃(如1,2-二氢萘)也能实现α-酰化,以较高的收率(76-81%)和完全的区域选择性生成目标产物(3z-3aa)。对于非环状体系,当使用对氰基苯基亚磺酸盐作为助催化剂时,从trans-茴香烯出发,能以59%的收率和良好的E/Z选择性(6.7:1)得到目标产物3y;从cis-茴香烯出发也获得了相似的结果(收率:52%;E/Z=6.4:1)。类似地,对于脂肪族烯烃,当使用对氰基苯基亚磺酸盐作为助催化剂时,烯丙基苯(3ba)和1-辛烯(3ca)也能实现这一转化,尽管收率较低。接下来,作者考察了芳酰氟的底物范围。无论是富电子取代(3ab3ah)、缺电子取代(3ac3ai3aj)、卤素取代(3ad-3ag)的芳酰氟还是杂芳烃酰氟(3al3am)都能兼容该反应,并以51-75%的收率获得了产物酮。最后,作者还考察了衍生自D-苯丙氨酸、激素、天然产物以及市售药物的底物,结果显示它们都可以在α-位被芳酰基化,以中等至较高的收率(45-83%)得到目标产物(3da-3ha)。

图4. 底物扩展。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


如图5a所示,1m在催化剂量减少的情况下还能进行克级规模反应,并获得了相当的收率(78%,1.25 g)。此外,乙烯基酮3a能与N-酰基腙进行[3+2]环化反应,以75%的收率提供了二氢-1H-吡唑53a1能和α-氧代羧酸在光氧化还原催化下进行加氢酰化反应,以82%的收率得到1,4-二酮6;烯酮3z还能发生环氧化反应,以71%的收率得到环氧乙烷7

图5. 合成转化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


为了证实图2中的机理,作者还进行了其它实验。在不存在NHC的情况下,4-甲基苯乙烯与酰基唑离子8能以51%的收率生成乙烯基酮3a,表明酰基唑离子B是有效的中间体(图6a)。当α-甲基苯乙烯、苯甲酰氟与对-氯苯基亚磺酸盐(1当量)进行反应时,以48%的收率提供了三组分偶联产物9(图6b)。由于砜的β-位不存在酸性质子,因此阻止了亚磺酸盐的消除,表明了D型三组分产物是这些级联反应的中间体。为了进一步研究中间体D如何消除亚磺酸盐,作者进行了平行动力学同位素效应(KIE)实验(图6c),计算得出的KIE值为2.8;另外,他们还使用等量1z[D]-1z(各0.5当量)进行了竞争KIE实验(图6d),计算得出的KIE值为2.2,这些结果表明去质子化过程可能参与了反应的决速步。当模板底物在TEMPO(2当量)存在下进行反应时(图6e),并未观察到α-酰化产物,而是以19%的收率分离出苯甲酰基-TEMPO加合物10,这表明酮基自由基C是反应的中间体。另一方面,使用苯乙烯11进行自由基探针实验时(图6f),得到了开环产物12(收率:44%),从而证实了加成自由基中间体A的形成。最后,荧光淬灭实验表明只有亚磺酸钠可以淬灭Ru*(II)的激发态,从而支持了还原性淬灭途径。总而言之,这些实验结果都符合作者提出的机理。

图6. 机理研究。图片来源:J. Am. Chem. Soc.


总结



Armido Studer教授课题组开发了光氧化还原催化循环、亚磺酸盐催化循环与N-杂环卡宾催化循环相互交联的三重催化,实现了多种烯烃与酰基氟的α-酰化反应,得到了一系列α-取代的乙烯基酮。该反应不仅条件温和,而且具有较好的官能团耐受性。机理研究表明该反应是通过自由基加成/偶联/消除级联反应进行的。可以预见,通过NHC催化的多重催化将有助于发现更多其它新颖的转化。


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Direct α‑Acylation of Alkenes via N‑Heterocyclic Carbene, Sulfinate, and Photoredox Cooperative Triple Catalysis

Kun Liu, Armido Studer

J. Am. Chem. Soc.2021143, 4903–4909, DOI: 10.1021/jacs.1c01022


导师介绍

Armido Studer

https://www.x-mol.com/university/faculty/65815 


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