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USF与暨南大学JMC:具有广谱抗菌活性的小分子蝎型模拟宿主防御肽

近年来,耐药及多药耐药细菌已严重威胁到全人类的健康,新型抗菌药物的研发迫在眉睫。宿主防御肽(Host defense peptide)又称抗菌肽(Antimicrobial peptide),是广泛存在于生物体内,具有广谱抗微生物活性的多肽类化合物。研究表明,宿主防御肽可以通过多种作用模式破坏微生物细胞膜,在杀死微生物的同时不易产生耐药性。然而,天然宿主防御肽的抗菌活性较低、生产成本高、体内稳定性较差等缺点,限制了它们的广泛应用。因此,设计新型小分子模拟宿主防御肽,成为了抗菌药物研究的新热点。

图1. 蝎型小分子模拟肽的设计。


γ-AApeptides是由南佛罗里达大学(USF)蔡健峰团队独立开发的一系列新型模拟肽,在化学生物学和生物医学科学领域扮演着重要角色。最近,蔡健峰团队与暨南大学吴传斌、陆超团队合作,设计了一种具有高效、广谱抗菌活性的蝎型小分子模拟宿主防御肽(图1)。该模拟肽模仿了宿主防御肽的两亲性结构特征,其带正电荷的γ-AApeptides组分构成了蝎型分子的“钳子”,蝎型分子的“躯干”由疏水基团组成,而且该分子还有一条由脂肪酸构成的“尾巴”。在结合细菌的过程中,蝎型小分子模拟肽带多重正电荷的“钳子”,有利于紧紧抓住带负电的细菌细胞膜,其疏水性的“躯干”和“尾巴”有利于高效插入细菌细胞膜的磷脂双分子层中,导致细胞膜结构紊乱,进而引起不可逆的细菌损伤。研究发现,这种蝎型小分子结构在抗菌应用中发挥着独特作用,通过进一步结构优化,或替换蝎型分子骨架中的亲/疏水基团,有望使该模拟肽的抗菌性能获得进一步的提高。


该文章报导的模拟肽12,对MRSA(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)、MRSE(methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis)、VREF(vancomycin-resistant Enterococcus faecalis)、E. coliEscherichia coli)、K. pneumoniaeKlebsiella pneumoniae)和P. aeruginosaPseudomonas aeruginosa)等致病菌均具有明显的抑制作用,而且生理离子(如Na+、K+Ca2+)的存在,对其抗菌活性几乎没影响。其杀菌效率高,能有效抑制细菌生物被膜的形成。抗菌机制研究表明,该模拟肽采用类似天然抗菌肽的破膜机制杀死细菌。此外,该模拟肽的溶血活性低,不容易引起细菌耐药性的产生。在体内皮肤脓肿模型的治疗实验中,先导化合物的抗菌疗效显著,无明显的毒副反应。


该工作最近在J. Med. Chem.上发表,并被选为特色文章(Featured Article)。南佛罗里达大学王明慧和中山大学俸小芊为文章的共同第一作者,蔡健峰教授、吴传斌教授以及陆超副教授为文章的共同通讯作者。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Modular Design of Membrane-Active Antibiotics: From Macromolecular Antimicrobials to Small Scorpionlike Peptidomimetics

Minghui Wang, Xiaoqian Feng, Ruixuan Gao, Peng Sang, Xin Pan, Lulu Wei, Chao Lu*, Chuanbin Wu*, and Jianfeng Cai*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00312


导师介绍

蔡健峰

https://www.x-mol.com/university/faculty/47852 

http://jianfengcai.myweb.usf.edu/ 

吴传斌

https://www.x-mol.com/university/faculty/18518 

陆超

https://yx.jnu.edu.cn/2020/0921/c17450a515807/page.htm 


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