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厦门大学卓春祥教授课题组Angew:钼催化的1,2-二羰基或单羰基化合物的脱氧环丙烷化反应

环丙烷作为一类独特且重要的结构单元,广泛存在于许多具有重要生物活性的天然产物和药物分子中。在已有的众多环丙烷合成策略中,通过过渡金属卡宾中间体与烯烃的环丙烷化反应,是一种简洁和高效的方法。该类反应中的过渡金属卡宾物种,通常由过渡金属(如Rh、Pd、Cu、Au等)与ɑ-重氮羰基化合物作用而生成(图1A)。然而,高能量的重氮化合物具有潜在的爆炸性,这导致其在使用、储存和运输中均必须格外小心。其次,合成取代的重氮化合物往往需要使用危险的试剂和多步的合成操作。因此,开发操作上安全且廉价易得的重氮化合物替代物作为金属卡宾前体,将会使该方法在合成化学上具有更广阔的应用前景,尤其是在工业合成应用中。

图1


1,2-二羰基化合物是一类操作安全、方便易得的起始原料,常用于有机合成中。其中,1,2-二羰基化合物可以用于合成ɑ-重氮羰基化合物。作者设想,如果可以通过过渡金属催化的区域选择性脱氧反应,将1,2-二羰基化合物直接作为卡宾等价物用于环丙烷化反应,既可以避免对危险的重氮化合物的合成和使用,又能简化合成路线(图1B)。虽然概念设计上看似简单,但是该类转化非常具有挑战性。一方面,必须发现既能催化1,2-二羰基化合物的区域选择性脱氧反应,又能抑制诸如二聚和C-H插入等副反应的过渡金属催化剂。另一方面,必须找到一类不会直接还原1,2-二羰基化合物,但可以还原过渡金属氧化物来产生活性过渡金属催化剂的温和还原剂和氧原子受体。实际上,即使是简单的单羰基化合物,也鲜有文献报道其直接作为卡宾前体。目前文献已有的例子,局限于使用当量金属试剂和还原剂或者低价金属络合物。迄今,通过过渡金属催化的1,2-二羰基化合物直接区域选择性脱氧反应生成卡宾等价物,并与未活化烯烃直接发生反应以构建环丙烷,尚无通用方法。


厦门大学卓春祥教授(点击查看介绍)团队实现了首例钼催化的1,2-二羰基或单羰基化合物直接脱氧环丙烷化反应(图1C)。使用商业可得的钼催化剂和三价膦或硅烷作为还原剂,反应可以以专一的区域选择性和中等到优秀的收率获得一系列取代的环丙烷(图2)。该类反应可以应用于克级规模制备和一些天然产物及药物分子衍生物的后期官能团化(图2 & 图3)。令人欣喜的是,这个钼催化体系同样可以应用于简单单羰基化合物的直接脱氧环丙烷化反应(图4)。

图2


图3


图4


为了阐明反应机理,作者进行了初步的机理研究。对照实验表明,反应在没有钼催化剂的情况下进行时,未观察到环丙烷产物(eq 1,图5)。该结果排除了涉及Kukhtin–Ramirez加合物的可能反应途径。该加合物通常由1,2-二羰基化合物与三价膦作用而形成的。有趣的是,在没有DPPB的情况下,使用10%的钼催化剂进行反应时,可以以20%的收率得到环丙烷产物2a。该结果表明由Mo(CO)6和邻苯醌衍生物原位生成的钼催化剂能够从1,2-二羰基底物中接受两个氧原子,从而促进两次环丙烷化反应(eq 2,图5)。相比之下,当使用0.6当量的DPPB时,钼催化的环丙烷化反应转化完全,并以78%的产率得到环丙烷产物2a,同时分别以44%和6%的收率得到双膦氧化物P1和双膦单氧化物P2。该结果表明底物双羰基底物1a的其中一个氧原子几乎完全转移到双膦上(eq 3,图5)。这些结果表明,DPPB是良好的氧原子受体,并且在具有催化活性的钼络合物的再生中起了关键作用。

图5


此外,卓春祥教授团队与中国科学院上海有机化学研究所郑超副研究员合作,通过计算化学的研究并结合实验结果,提出了可能的反应机理(图6)。首先,二价金属钼M-1与底物1a发生作用,经过一个区域选择性的碳氧双键断裂过渡态TS1生成金属钼卡宾中间体I-1。该中间体随后与烯烃经过过渡态TS2发生协同的分子内环丙烷化生成目标产物2a和四价钼氧化物M-2。最后,钼氧化物M-2被三价膦或硅氢还原再生钼催化剂M-1

图6


小结


在该工作中,卓春祥教授团队实现了首例钼催化的1,2-二羰基或单羰基化合物直接脱氧环丙烷化反应。这是通过钼催化的区域专一性脱氧反应来实现1,2-二羰基化合物直接作为卡宾等价物的首例报道。该策略既避免了对危险的重氮化合物的合成和使用,又简化了环丙烷产物的催化合成路线。


相关研究成果发表于《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed.)。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Molybdenum‐Catalyzed Deoxygenative Cyclopropanation of 1,2‐Dicarbonyl or Mono‐carbonyl Compounds

Li-Ya Cao, Jian-Nan Luo, Jia-Sheng Yao, De-Ku Wang, Yuan-Qing Dong, Chao Zheng, Chun-Xiang Zhuo

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202103429


卓春祥教授简介


卓春祥,厦门大学化学化工学院教授,博士生导师,福建省“闽江学者”特聘教授,国家高层次青年人才计划项目入选者。2009年本科毕业于湖南大学化学系,同年保送至中国科学院上海有机化学研究所硕博连读(导师:游书力 研究员)。博士阶段开展了“过渡金属催化的不对称烯丙基去芳构化反应和机理研究”, 并于2014年7月获得博士学位。2014年12月至2019年3月,在德国马普煤炭所Alois Fürstner教授课题组进行博士后研究(洪堡学者),博士后阶段开展了“复杂天然产物的催化不对称全合成研究”。2019年4月入职厦门大学开展独立研究工作,主要研究方向为新型有机合成方法学、不对称催化、活性天然产物及药物分子的合成。迄今发表论文24 篇,被引用2300余次。其中通讯作者和第一作者论文13篇,包括3篇J. Am. Chem. Soc.,6篇Angew. Chem. Int. Ed.,1篇Acc. Chem. Res.,1篇ACS Catal.。研究成果多次被JACS Spotlights,Synfacts,《有机化学—亮点介绍》,X-MOL网站,中科院网站等作为亮点评述。曾获荣誉与奖项包括“国家高层次青年人才计划项目”(2019),“福建省闽江学者奖励计划特聘教授”(2019),“厦门大学南强青年拔尖人才支持计划A类”(2019),“国家自然科学二等奖”(第五完成人,2017),“上海市自然科学一等奖”(第五完成人,2016),“中国科学院优秀博士论文”(2015),“德国洪堡奖学金”(2015),“中国科学院院长奖学金特别奖”(2014),“中国科学院优秀毕业生”(2014)等。


https://www.x-mol.com/university/faculty/66067 


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