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天然产物全合成:从1到N

经过长期的生物进化,生物体通过后修饰(如氧化、还原、环化、裂解等)及多聚化策略将一个通用前体转化为数量庞大,结构复杂多样的天然产物,从而以极低的能量消耗最大限度地提高了天然产物化学结构的多样性。近日,南开大学邓军点击查看介绍)课题组与昆明植物所普诺•白玛丹增点击查看介绍)课题组合作,通过基于生源启发的结构网络分析(Bioinspired Structure Network Analysis)实现了10余个五环细胞松弛素的发散性合成,并结合量子化学计算更正了4个天然产物的结构。

图1. 五环细胞松弛素及多聚体生物合成途径的假设


细胞松弛素(cytochalasans)是一类由氨基酸和聚酮类杂合而成结构新颖,活性显著的真菌次生代谢产物,目前已超过400个成员。细胞松弛素类天然产物通过与细胞微丝结合影响细胞的有丝分裂,具有广泛的生物活性包括抗肿瘤、诱导白血病细胞凋亡、抗炎、抗菌、抗寄生虫抗病毒、以及杀线性虫等活性(图1)。

图2. 该课题组前期合成工作


邓军课题组近年来致力于实现该家族天然产物的系列全合成,2018年,课题组经分子间Diels-Alder、Horner–Wadsworth–Emmons大环化等反应以6-7步线性步骤实现细胞松弛素单体aspochalasins D、B二十克级以上规模的合成,与此同时,以邻苯三酚[5+2]环加成反应为关键步骤完成了第一例细胞松弛素三聚体asperchalasine A的全合成(图2,Angew. Chem. Int. Ed., 201857, 14221-14224)。

图3. 细胞松弛素多聚体的合成


2021年初,课题组基于生源启发的网络分析策略(Network  Analysis Strategy),通过光引发的分子内的[2+2]环加成串联α-羟基酮重排反应,及PMe3介导的类MBH反应,实现了10余个细胞松弛素多聚体发散性全合成(图3,Chem20217, 212-223.)。

图4. 五环细胞松弛素的发散性全合成


近日,基于生源启发的结构网络分析策略,该课题组从aspochalasin D和aspochalasin Z出发以2-5步完成了十种不同的五环细胞松弛素(aspergillin PZ、trichodermone、trichoderones、flavipesines和flavichalasines)的发散性合成(图4)。同时,通过结合生源分析以及基于密度泛函理论(DFT)的NMR(核磁共振)谱图计算,更正了trichoderone B、spicochalasin A、flavichalasine C和aspergilluchalasin的结构(图5)。合成的关键步骤包括:(a)Ene反应和Prins环化;(b)氧气ene反应和随后的HAT(氢转移)级联反应。该系列工作对揭示细胞松弛素多聚体五环细胞松弛素的生源合成途径和发现新的天然产物、合成策略具有重要的参考价值,也对进一步药理活性的研究提供了重要基础。

图5. 五环细胞松弛素的结构更正


该工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.,其中实验部分主要由博士生吴海丁一鸣完成,DFT计算部分由昆明植物所胡坤博士完成,南开大学邓军研究员与昆明植物所普诺•白玛丹增研究员为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金(21871278)、中科院百人计划和西部之光等项目的资助。课题组热诚欢迎优秀年轻人的加入,具体请参考课题组主页:http://www.dengjunclub.com/ 


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Bioinspired Network Analysis Enabled Divergent Syntheses and Structure Revision of Pentacyclic Cytochalasans

Hai Wu, Yiming Ding, Kun Hu, Xianwen Long, Chunlei Qu, Pema-Tenzin Puno, Jun Deng

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202102831


导师介绍

邓军

https://www.x-mol.com/university/faculty/65891 

普诺•白玛丹增

https://www.x-mol.com/university/faculty/212211 


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