董广彬、刘鹏团队Science：硼插入，烷基醚可“编辑”

醚类官能团广泛存在于大宗化学品和精细化工品中，其中环醚颇受关注，因为它是许多具有生理活性的药物分子、农用化学品和天然产物中的重要结构（图1A）。同时，由于醚类结构对酸、碱、还原剂和氧化剂较为稳定，因此在有机合成中经常被用作不同分子的连接体及保护基。考虑到这些因素，发展温和的能够官能团化醚类C-O键的新方法就显得尤为重要；从合成角度来讲，发展醚类官能团化新手段可以用稳定的醚键取代某些敏感基团，使得操作更为便利。然而，传统切断醚类C-O键的方法通常需要苛刻和强酸条件（如浓HBr/HI、强Lewis酸BBr₃）；虽然近年来发展了较为温和的方法（即利用低价过渡金属催化剂插入醚类C−O键），但是这些反应仅限于C(sp²)-O键及苄基或烯丙基C-O键（图1B）。另外，卡宾也可以插入醚类C-O键，但是这些反应往往局限于具有张力的环醚或者活化的烯丙基醚（图1C）。

1984年，Pachaly和West课题组报道了光化学条件下产生的硅基-硼宾（silyl-borylene）可以在低温（−196 °C）及固体反应条件下插入四氢呋喃C-O键（Angew. Chem. Int. Ed., 1984, 23, 454–455）。受此启发，美国芝加哥大学的董广彬教授（点击查看介绍）课题组和匹兹堡大学的刘鹏教授（点击查看介绍）课题组设想能否发展一种更实用的方法将硼原子直接插入到未活化的醚类C-O键。如果可行的话，这将会是一类非常重要的反应，这是因为：（1）生成的C-B键具有多功能性，可以作为中间体合成其它化学键；（2）生成的环状硼酯本身就在药物研发和生物材料中具有重要的价值（图1D）。经过一系列探索，他们在锌/镍串联催化的作用下，实现了硼试剂对未活化烷基醚C-O键的插入，合成了一系列十分有价值的环状硼酯，可作为多用途前体进行多种后续转化（图1E）。相关研究于近期发表在Science 上。

图1. 研究背景及该文工作。图片来源：Science

首先，作者选择2,3-苯并二氢呋喃为模板底物、2,4,6-三甲基苯二溴化硼2a为硼试剂，筛选了一系列第一过渡金属催化剂及温和的还原剂，结果显示镍催化剂Ni(4-^tBu-Py)₂Br₂ (5 mol %) 和金属锌还原剂的效果最好。在最优条件下，目标插入产物3a的收率可达90%。需要指出的是，硼原子对C-O键的插入位点为C(sp³)-O键而非金属催化中经常遇到的C(sp²)-O键，说明该反应经历了一个完全不同的反应途径。对照反应表明，当无镍催化剂时，目标产物3a的收率低于1%，同时得到了呋喃环开环副产物；其它镍催化剂（如Ni(PMe₃)₂Cl₂）也能催化该反应，但是收率较低；对于原位生成的镍催化剂，反应效果与预制备的催化剂效率相当；在无配体参与时，单独使用NiBr₂并不能催化该反应；配体筛选表明单齿氮配体效果优于双齿氮配体；锌还原剂对该反应也至关重要，当使用Mn金属作为还原剂或者比Zn更强的还原剂Mg时，该反应都不能进行，这表明锌在该反应中并不仅仅作为还原剂参与反应；溶剂筛选表明甲苯和苯都能促进该反应的进行，但是当使用1,2-二氯乙烷时，反应则完全被抑制；温度效应表明，虽然室温下该反应也能进行，但是在60 °C时反应速率较快。

图2. 反应条件优化。图片来源：Science

在最优条件下，作者对该反应的底物范围进行了考察（图3）。首先考察了各种苯并二氢呋喃的反应活性（图3A），结果显示苯环部位可以耐受各种取代基，例如芳基氧（3c）、咔唑（3d）、各种卤原子（3e-3g）、烯基（3h）、炔基（3i）、环丙烷（3j）、硼酸酯（3k）、硅醚（3l）、氨基（3t）、邻甲基（3u、3v）；此外，当苯环上带有另外一个苯基取代基时，该苯基上也可以耐受酯基（3m-3n）、杂环（3o-3q）、三氟甲基（3r）等；对于含有甲基醚的底物，该反应仍能以较好的收率得到所需的氧杂硼烷（3s），这表明硼试剂优先插入到四氢呋喃C-O键上）；复杂天然产物衍生的底物也能兼容该反应，以较高的收率得到所需的产物（3w-3y）。对于苯并二氢呋喃的呋喃部位，其2-位也可以带取代基（3z-3aa），尽管收率较低。另外，普通的四氢呋喃（3ab）、3-苯基四氢呋喃（3ac）也能参与该反应，以良好的收率得到目标产物。随后，作者考察了六元环醚的反应活性（图3B），结果表明不同结构的六元环醚都能够实现这一转化（3ad-3ah），尽管收率中等。接下来，作者发现该反应也可以实现硼原子对四元环醚C-O键的插入，以中等的收率得到五元环硼酯（3ai-3aj），四元环胺也能实现这一转化，形成所需的氮杂硼烷，后者在色谱柱中水解为相应的硼酸（3ak）。值得一提的是，吗啉取代的底物也能实现这一转化，以较好的收率得到硼化物3al（图3D）。最后，作者考察了链状苯基烷基醚，并利用该反应合成了各种烷基硼酸（3am-3aq），这也就意味着苯基醚可以被用作硼原子的等价体。

图3. 底物范围研究。图片来源：Science

由于C-B键可以进一步转化为其它化学键，因此作者对反应产物进行了衍生化（图4）。首先，作者在H₂O/MeOH的作用下对硼原子保护基1,3,5-三甲基苯进行了脱保护（图4A），分别得到5a (81%)、5b (74%)及5c (31%)；当苯环上带有溴原子时，所得中间体可以在金属催化下进行偶联反应，从而以两步48%的总收率获得5d，而先前的合成方法则需要7步。随后，作者对C-B键进行了衍生化（图4B）：例如，3a在氧化条件下被氧化为醇6a（收率：92%）；在Suzuki偶联条件下转化为7a（收率：86%）；在KHF₂作用下转化为三氟硼酸盐8a（收率：79%）；后者可以和叠氮化物进一步反应生成胺9a（收率：73%）。鉴于C-B键可以转化为C-N键，因此作者对该转化过程进行了探索（图4C），结果显示该反应具有良好的底物兼容性（10a-10l），从而实现了氧原子到氮原子的“分子编辑”过程。此外，作者还利用Matterson同系化反应实现了环醚的扩环反应（图4D），并且具有一定的普适性（13a-13d、14a-14g)。最后，作者应用该方法合成了降压药nebivolol的前体15（图4E），仅需三步便可合成（总收率为50%；ee值：97％）。

图4. 合成应用。图片来源：Science

为了进一步探究反应机理，作者进行了对照实验（图5）。在无Ni催化剂和Zn的情况下，底物1a与MesBBr₂未发生反应（图5A）；当添加催化量ZnBr₂时，能以89%的收率得到开环中间体4a，后者在标准条件下能转化为产物3a（收率：70%），这表明4a极有可能是反应的中间体，同时也表明锌在该反应中不仅充当还原剂，而且对C-O键的断裂也极为重要。另外，当使用环丙烷亚甲基苯基醚进行反应时，仅得到了环丙烷开环产物3as（收率：35%），这表明该反应有可能经历了一个自由基过程（图5B）。当使用含有α-手性中心的环醚底物S-1z进行反应时，在ZnBr₂作用下得到了构型翻转的开环产物4z’；而在标准条件下得到了完全消旋的目标产物3z；当对目标产物进行氧化处理后，得到的最终产物醇6z也无任何手性。这些结果表明该反应不是经历了一个简单的S_N2反应，而极有可能经历了一个自由基中间体（图5C）。最后，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算，并提出了可能的反应机理（图5D）：首先，MesBBr₂与原位生成的1a•ZnBr₂二聚体（IM1）结合形成IM2，后者经过渡态（TS1）形成离子对IM3。接着，IM3经过渡态（TS2）断裂C-O键得到4a，后者与Ni⁽⁰⁾(L1)₂进行B-Br键氧化加成得到IM5，接着在Zn的作用下进行单电子还原得到Ni(I)-硼基络合物IM6，然后通过溴原子转移断裂C-Br键、分子内反应形成Ni(III)物种，后者经还原消除便可得到目标产物3a，同时Ni(I)Br中间体被Zn(0)还原为ZnBr₂并再生Ni(0)催化剂。

图5. 反应机理研究。图片来源：Science

总结

在这篇文章中，董广彬教授课题组和刘鹏教授课题组合作报道了锌/镍串联催化驱动的硼原子对未活化烷基醚C-O键的插入反应。机理研究表明，锌除了作为还原剂外，其原位生成的二价锌离子对于C-O键的断裂也具有催化作用；反应中生成的C-B键是通过镍(III)中间体进行还原消除得到的。另外，该反应使用的催化剂简单易得，对水和空气稳定，同时反应条件温和，底物兼容性好。考虑到醚类化合物的易得性及硼化物的重要性，可以预见该方法将会在有机合成中获得广泛应用。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Boron insertion into alkyl ether bonds via zinc/nickel tandem catalysis

Hairong Lyu, Ilia Kevlishvili, Xuan Yu, Peng Liu, Guangbin Dong

Science, 2021, 372, 175-182, DOI: 10.1126/science.abg5526

导师介绍

董广彬

https://www.x-mol.com/university/faculty/352 

刘鹏

https://www.x-mol.com/university/faculty/1732 

（本文由波纹供稿）