史大永团队Angew：基于自由基途径的钯催化吲哚4位、6位远程膦酰化取代

吲哚化合物广泛存在于海洋天然产物中，是一类具有生物活性的海洋天然产物。因此，选择性的对吲哚进行C-H键官能团化具有重要意义。基于吲哚吡咯环（C2-C3）固有的反应活性，选择性的实现吲哚苯环（C4-C7）C-H键活化具有较大挑战。在过去十年，史壮志、Ackermann等课题组在铱、铑、钌和钯过渡金属催化吲哚苯环直接C-H键活化上做出了重要贡献（图1a）。然而，钯催化吲哚苯环的远程活化报道较为罕见。仅在2014年，余金权课题组开创性地利用“模块”实现了吲哚6位远程烯烃化反应（图1b）。

在前期研究的基础上，山东大学的史大永教授（点击查看介绍）团队报道了基于自由基途径实现钯催化吲哚4位远程活化策略。不同于前人报道的吲哚3位导向基团导向4位C-H键活化，该策略适应于包括色氨酸及含色氨酸的二肽底物在内的3位有取代基的吲哚化合物。值得一提的是，当吲哚4位有取代基取代时，该策略可以得到6位膦酰化吲哚产物（图1c）。

图1. 吲哚苯环选择性官能团化

首先，作者以吲哚1a与亚磷酸二乙酯2a为模板底物进行条件优化。经过一系列条件筛选后，最优条件为：Pd(OPiv)₂为催化剂，L1为配体，磷酸银与过硫酸钾作为共同氧化剂，硫酸铵作为催化剂，在乙腈中85度反应12小时。控制实验表明，Pd(OPiv)₂在调控反应选择性得到以4-膦酰基取代吲哚化合物3a为主要产物上扮演着重要角色。并且3a的结构经过单晶衍射得到进一步确认。

表1. 条件优化

在获得最优反应条件后，作者探索了底物范围。该反应对于吸电子取代基和供电子取代基均可得到中等至优异收率，且反应选择性良好。值得一提的是，当吲哚5位为甲氧基取代时（1f），反应选择性提高至92：8。并且克级反应成功应用于色氨酸底物（3q）。

图2. 吲哚4位膦酰化反应底物拓展

吲哚6位远程活化具有极大的挑战性。令人惊喜的是，当吲哚4位有取代基取代时，在上述最优条件下，作者得到了6位膦酰化吲哚产物6。底物拓展表明，该反应对于吸电子取代基和供电子取代基均适应性良好。且6a的单晶结构进一步验证了结构准确性。

图3. 吲哚6位膦酰化反应底物拓展

随后，作者进行了一系列机理实验。TEMPO和BHT完全抑制了反应进行，同时二苯乙烯成功捕获到‧PO(OEt)₂。这些实验表明该反应为自由基反应。当吲哚7位有取代基时（甲基、苯基），反应中没有得到产物，惟一得到的物质为回收的原料。这表明7位取代基团可能抑制了关键中间体的生成。氘代实验表明，吲哚C7-H键在反应中被活化。

图4. 机理实验

基于上述机理实验，作者提出该反应可能为C7-钯化/远程活化过程。

图5. 机理循环图

基于上述机理的提出，作者又实现了吲哚4位远程二氟甲基取代。二氟甲基的底物拓展表明，该策略可能同样适用于其他偶联试剂。

图6. 吲哚4位二氟甲基化反应底物拓展

总结

在该工作中，史大永教授团队实现了基于自由基途径的钯催化吲哚4位和6位远程活化，为过渡金属催化吲哚苯环C-H键活化提供了一种新方法。同时，吲哚4位远程二氟甲基取代的例子表明，该方法可能为其他偶联试剂提供了一个通用的蓝图。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Palladium-Catalyzed Remote C-H Phosphonylation of Indoles at the C4 and C6 Positions via a Radical Approach

Xiaolin Shi, Zemin Wang, Yuxiu Li, Xiaowei Li, Xiangqian Li, Shi Dayong

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202103395

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