含有喹啉环的PSMA正电子显像剂研发——从实验室临床转化

前列腺癌是一种严重威胁男性健康的疾病，其发病率仅次于肺癌。有效的治疗能够提高患者生存率，而早期诊断和精确分期是患者精准治疗的基础。前列腺特异性膜抗原（PSMA）是一种重要的前列腺癌标志物，近十年来，放射性核素标记的小分子PSMA抑制剂广泛应用于前列腺癌的核医学诊断和治疗。其中，基于谷氨酸-脲基-赖氨酸（EuK）药效团的PSMA显像剂和治疗药物展现出良好的临床应用价值，如[⁶⁸Ga]PSMA-11、[¹⁸F]DCFPyL、[¹⁸F]PSMA-1007和[⁶⁸Ga/¹⁷⁷Lu]PSMA-617等。

包含不同连接基团的EuK类PSMA显像剂在人体内分布和排泄特征迥异，如[¹⁸F]DCFPyL和[⁶⁸Ga]PSMA-11注射后迅速从肾脏排泄至膀胱，尿液途经区域放射性高浓聚，影响毗邻区域癌灶的诊断；[¹⁸F]PSMA-1007则经肝胆和肠道代谢，在PET扫描时间窗内放射性几乎不进入膀胱，但存在良性组织或良性病变处（骨髓或骨折）的假阳性。药物是否随尿液排出，关系到显像剂对盆腔微小病灶的检出率以及原发灶的诊断，而其中的构效关系尚未明确。

为了探讨亲脂性对PSMA显像剂在生物体内分布和排泄的影响，北京师范大学崔孟超团队和解放军总医院张锦明团队将基础研究和临床相结合，通过简单的策略，解释了这一类药物的亲脂性对其生物学特性的影响。相关研究发表在Journal of Medicinal Chemistry 上。文章第一作者是张晓军，崔孟超教授、姚树林和张锦明教授为共同通讯作者。

图1. 两种喹啉类PSMA显像剂和[¹⁸F]DCFPyL的前列腺癌患者PET显像对比

他们将[¹⁸F]DCFPyL中的吡啶环替换为亲脂性较高的喹啉环，并在喹啉环的不同位置连接EuK药效团，共设计了三种显像剂。以[¹⁸F]DCFPyL为标准，从细胞实验到小鼠成像，再到食蟹猴显像，最后进行临床研究对比了四种显像剂的亲脂性对它们在不同物种体内的分布与排泄特征的影响。结果表明，小鼠体内的分布与排泄特征与显像剂的亲脂性无关，也与显像剂在人体内的分布排泄特征差异较大，而食蟹猴与人体的分布和排泄特征较为匹配，并且受显像剂的亲脂性影响较大：高亲脂性促使显像剂经肝排泄，并使肾脏排出显像剂的速度减缓。这一结论将有助于PSMA靶向药物的结构设计和优化。此外，经过筛选，他们得到了一种喹啉类PSMA显像剂[¹⁸F]8c，能高亲和的靶向PSMA阳性病灶（K_i= 4.58 nM），初步临床研究表明其对前列腺癌的检出能力和[¹⁸F]DCFPyL相似，并且注射后1 h内很少排入膀胱，输尿管和膀胱显影程度低，人体内分布和排泄特征与[¹⁸F]PSMA-1007相似。该显像剂有望在前列腺癌诊断中，提供高盆腔区域诊断和降低“假阳性”的PET图像，具有较高的诊断效能。

图2. 四种PSMA显像剂在荷瘤鼠、食蟹猴和前列腺癌患者体内PET显像

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Synthesis, Preclinical Evaluation, and First-in-Human PET Study of Quinoline-Containing PSMA Tracers with Decreased Renal Excretion

Xiaojun Zhang, Yitian Wu, Qi Zeng, Tianxin Xie, Shulin Yao*, Jinming Zhang*, and Mengchao Cui*

J. Med. Chem., 2021, 64, 4179–4195, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00117

导师介绍

崔孟超

https://www.x-mol.com/groups/Cui_Mengchao