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Sarpagine和koumine型笼状吲哚生物碱的不对称全合成

重庆大学药学院张敏教授(点击查看介绍)团队长期致力于具有重要活性的生物碱的全合成研究。该团队于2019年发展了一种铜催化氧化四氢异喹啉环丙烷醇开环环合串联反应(图1),构建了9-氮杂双环[3.3.1]壬烷桥环,并成功运用于吲哚生物碱(−)-Suaveoline的全合成(Angew. Chem. Int. Ed., 201958, 6420)。而将此氧化环合策略运用于四氢异喹啉的类似物四氢-β-咔啉却极具挑战性,难点主要有:1)四氢-β-咔啉的C3-H和C6-H的选择性氧化;2)四氢-β-咔啉易发生过度氧化而芳香化。近日,该团队以实现Sarpagine和Koumine型吲哚生物碱的集群式全合成为目标,发展的新方法和策略。即:胺氧化/环丙醇开环环合新反应以构建吲哚并氮杂桥环[3.3.1]壬烷骨架(图2);有机/金属协同活化的酮羰基α-联烯化反应,构建氮杂[2.2.2]辛烷桥环骨架和引入联烯单元;Au催化的吲哚对联烯的去芳香化加成,实现sapagine骨架和koumine生物碱骨架的转化(图3)。

图1. 课题组前期工作:四氢异喹啉类底物的环丙烷醇开环环合串联反应


如图3所示,该研究以便宜的L-色氨酸为起始原料,经Pictet-Spengler和Kulinkovich环丙烷化等反应制备得到环丙醇底物,进而通过新发展的选择性胺氧化/环丙醇开环环合反应构建了吲哚并氮杂[3.3.1]壬烷桥环骨架。随后,通过有机/金属协同活化的酮羰基α-联烯化新反应,构建了氮杂[2.2.2]辛烷桥环骨架并同时引入了易于修饰的联烯结构单元,实现了sarpagine型生物碱五环核心骨架的高效构建。以此核心骨架化合物1为关键中间体,通过对C16位羰基和C20位联烯的官能团转化,完成了5个sarpagine型生物碱(affinisine、normacusine B、trinervine、vellosimine和Na-methyl-16-epipericyclivine)的集群式不对称全合成。此外,借鉴生源合成策略,断裂sarpagine型生物碱骨架中的C3−N4键,并通过Au催化的吲哚对联烯的去芳香化加成,实现了koumine型生物碱骨架的快速构建,最后经官能团转化完成了3个koumine型吲哚生物碱(koumine、koumimine和N-demethylkoumine)的不对称全合成。

图2. 四氢-β-咔啉类底物的多步一锅的胺氧化/环丙醇开环环合反应


图3. Sarpagine和koumine型吲哚生物碱的全合成


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Asymmetric Total Synthesis of Sarpagine and Koumine Alkaloids

Zhao Yang, Qiuyuan Tan, Yan Jiang, Jiaojiao Yang, Xiaojiao Su, Zhen Qiao, Wenqiang Zhou, Ling He, Hanyue Qiu, and Min Zhang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202102416


导师介绍

张敏

https://www.x-mol.com/university/faculty/18698   


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