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Nat. Catal.:金催化的未活化炔丙基C-H键与醛的不对称分子内加成

醛的不对称炔丙基化可产生多种手性高炔丙醇产物,因此在有机合成中十分重要。为了实现不对称合成,常常将联烯基金属物种(如Si、B、Al、Cu、Sn、Cr、In等)用作炔丙基亲核试剂(图1a),这是因为它们既可以预先制备,也可以由炔丙基金属前体通过金属转移或者炔丙基卤化物在还原性金属存在下原位生成。然而,在炔丙基上进行预官能团化不如将炔丙基C-H键直接不对称净加成到羰基上更具吸引力,因为后者不仅原子经济性高,避免了使用化学计量的金属和昂贵的底物以及化学计量金属盐废物的产生,还可以通过在催化反应中依次进行去质子化-炔丙基化-质子化来实现,但是目前还未报道过。虽然最近报道了外消旋化,但是不能兼容具有α-C(sp3)-H键的醛底物。这是因为炔丙基质子的酸性(pKa > 30)远小于醛α-H的酸性(pKa≈17)(图1b),主要发生了自身Aldol反应/缩合反应。


2018年,美国加州大学圣塔芭芭拉分校张立明教授课题组报道了Au(I)/膦配体L1催化的硅烷基炔烃和醛的分子间炔丙基化反应(图1c,J. Am. Chem. Soc., 2018140, 17439–17443)。但是该反应只能实现消旋化,并且炔丙基C-H键需要被芳基/烯基取代基活化,醛需要被缺电子的不饱和基团活化且不能含有任何α-C(sp3)-H键。近日,他们和温州大学钱鹏程教授课题组合作,在Au(I)/手性双官能化膦配体的协同催化下,实现了未活化炔丙基C-H键对醛的不对称分子内加成,制备了一系列通用的手性高炔丙醇。该反应不仅原子经济性高,而且条件温和、底物范围广、官能团耐受性好。相关成果发表在Nature Catalysis 上。

图1. 醛的不对称炔丙基化。图片来源:Nat. Catal.


首先,作者选择末端TBS取代的hept-6-ynal(3a)为模板底物(图2),在阳离子Au(I)和非手性配体L1的存在下于60 ℃下进行反应,得到了四种产物(4a4a′,4a″4a′″)的混合物,同时未检测到cis-4a,这可能是因为后者转化为4a′、4a″4a′″,因为在相同的反应条件下trans-4a不能转化成这些副产物。虽然JohnPhos是一种联苯膦配体,并且在电性和位阻方面与L1相似,但由于缺少远端氨基,因此无法进行反应,甚至添加Et3N也无济于事。这些结果再次突出了配体上氨基在金催化中的协同作用

图2. 反应发现及条件优化。图片来源:Nat. Catal.


随后,作者将注意力转向了不对称催化。通过对手性配体进行设计,发现在(R)-L2Au+的催化下,环化反应能以55%的收率和-93% e.e. 得到4a。接着,作者进行了密度泛函理论(DFT)计算并进一步优化了配体,发现(S)-L3(X-射线衍射证实了其AuCl配合物结构,图3a)能以较好的收率(77%)和优异的对映选择性(99% e.e.)得到目标产物4a,且几乎没检测到化合物4a'、4a''4a''',这表明在环化步骤中trans/cis选择性> 13。此外,原位生成的阳离子Au(I)催化剂的抗衡阴离子也至关重要,只有四[3,5-双(三氟甲基)苯基]硼酸酯([BARF-])能很好地发挥作用,而其它常见的阴离子(如OTf-、NTf2-)则不会产生任何产物。溶剂DCE对于该反应的高收率也至关重要,而PhCF3和THF会降低收率。

图3. 单晶结构。图片来源:Nat. Catal.


有了最佳反应条件,作者考察了反应的底物范围(图4)。首先,考察了除TBS以外的硅烷基保护基,结果显示更小的TMS基团没有得到目标产物4b,仅检测到醛氧化产物,甚至在氩气下进行反应也不能得到所需的产物。但是,使用位阻较大的硅烷基(如SiMe2Ph(4c)、SiMePh24d)和TBDPS(4e))却能得到较高的收率和优异的对映选择性。进一步的研究表明稠合苯环取代的底物也能兼容该反应,并以中等的收率和优异的对映选择性获得了产物4f4g。值得一提的是,将手性配体转换为其对映异构体几乎得到了相同的结果,只不过产物的立体化学完全相反(1S,2S-4g)。另外,在主链不同位置上含有氧的底物(4h-4j)均能顺利进行反应,接着对4j进行脱硅化得到二氢苯并呋喃醇11,后者经X-射线衍射证实了其结构(即呈现(1R,2R)-构型,图3b)。值得一提的是,该反应还能耐受不同电性和位阻的取代基,从而以良好的收率和优异的对映选择性得到目标产物(4k–4x)。

图4. 底物范围研究之一。图片来源:Nat. Catal.


然后,作者将注意力转向六元环稠合高炔丙醇的不对称合成。对反应条件进行优化后,发现5a在(S)-L3、NaBARF(20 mol%)和氩气气氛下进行反应时,能以70%的收率和98%的e.e. 得到所需的产物cis-6a。当以(R)-L3为配体进行反应时,则实现了相反的高对映选择性(trans-6a,98% e.e.)。在此基础上,作者考察了底物的反应范围。如图5所示,稠合苯环取代的底物能以良好的产率和优异的对映选择性获得预期的trans-高炔丙基醇产物(6b-6d)。此外,无论是氧代(6e)、甲硅烷氧基(6f6g)还是BnO(6h)取代的底物,或者底物(6f–6h)先前是否存在立体化学,该反应均表现出出色的不对称诱导性。值得注意的是,主链上含有氧的底物也能以优异的对映选择性形成trans-四氢吡喃衍生物(6i-6k);主链上含氧且高炔丙基位被苯基取代的底物(6l-6o)均能很好地实现这一转化,同时还能兼容多种取代基,例如ortho-F6m)、meta-MeO(6n)、para-CF36o)以及2-噻吩基(6p)。尽管6p在室温下是一种粘稠液体且无法通过色谱分离,但是其一种异构体在–20 °C冰箱下保存后便可结晶出来,并通过X-射线衍射确定了其立体构型为3R,4S(图3c),与五元环产物的立体构型相同。这些结果进一步体现了该方法的合成价值,因为目前还尚未报道过脱硅化(1S,2R)-6a的合成方法,也无法高立体选择性地实现六元稠合高炔丙醇的合成。

图5. 底物范围研究之二。图片来源:Nat. Catal.


最后,作者对反应产物进行了衍生化。如图6a所示,产物trans-4atrans-6a均能进行Mitsunobu反应,以优异的收率(88%-93%)和对映选择性(97% e.e. -99% e.e.)转化为cis-7acis-8acis-9a;此外,trans-6a还可以转化为1,7-烯炔衍生物10(两步总收率:84%),后者可以进行环化/环异构化,从而得到双环二氢呋喃-3-酮(图6b)和硼硅烷化碳环化产物(图6c)。

图6. 合成应用。图片来源:Nat. Catal.


总结


张立明教授和钱鹏程教授等研究者在Au(I)/膦配体的协同催化下,实现了未活化炔丙基α-C-H键与醛的分子内不对称加成,制备了一系列在有机合成中有重要价值的手性高炔丙基醇。该反应不仅可以耐受具有α-C(sp3)-H的醛,而且生成的五/六元环稠合产物均具有出色的e.e.值和非对映选择性。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Gold-catalysed asymmetric net addition of unactivated propargylic C–H bonds to tethered aldehydes

Ting Li, Xinpeng Cheng, Pengcheng Qian , Liming Zhang

Nat. Catal.20214, 164–171, DOI: 10.1038/s41929-020-00569-8


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