广东药科大学陈钢教授课题组：地塞米松-丹酚酸B缀合物及自递送系统作为一种新型的抗耳聋药物与剂型

世界卫生组织2021年最新发布的《世界听力报告》数据显示，耳聋（亦称听力损失）目前影响着超过15亿人，占全球人口的20%，其中11.5亿人患有轻度听力损失，4.3亿人即全球人口的5.5%患有中度以上程度的听力损失，近3000万人双耳完全或几乎完全丧失听力。我国有三分之一残疾人为听力言语障碍，居五类残疾人之首。耳毒性药物（主要包括顺铂和氨基糖苷类药物）、衰老和噪声是造成耳聋的主要原因。目前暂无抗耳聋药物获得FDA 批准上市，因此研发防治耳聋的有效药物及其制剂已成为全球迫切需要解决的重大健康问题。近日，广东药科大学的陈钢教授课题组将糖皮质激素地塞米松和丹参活性成分丹酚酸B连接合成药-药缀合物，并构建纳米自递送系统，用于防治顺铂引起的听力损失。

地塞米松可特异性地结合内耳组织的糖皮质激素受体，被广泛用作治疗内耳疾病，但所需剂量较大且给药频繁，往往会造成严重的毒副作用，而且其低水溶性也限制了临床应用。丹参水溶性提取物的主要活性成分丹酚酸B可通过抑制活性氧的产生和线粒体凋亡等途径，拮抗顺铂或氨基糖苷类药物导致的耳毒性，但其稳定性和生物膜渗透性较差，生物利用度低。针对上述问题，该研究通过酯键、酰胺键共价结合的方式合成两亲性的地塞米松-丹酚酸B缀合物，通过自组装将性质不稳定的丹酚酸B折叠π-π堆积为外壳，疏水的地塞米松为内核形成纳米粒，实现药物在内耳的自递送。

图1. 地塞米松-丹酚酸B缀合物和纳米粒的设计思路。图片来源：J. Med. Chem.

在顺铂致耳蜗毛细胞（HEI-OC1）损伤和斑马鱼毛细胞损伤模型，应用地塞米松-丹酚酸B缀合物及纳米粒预处理均可有效预防毛细胞损伤。在此基础上，通过顺铂致豚鼠聋模型，进一步发现缀合物及纳米粒对顺铂诱导听力损失的疗效相比地塞米松、丹酚酸B和物理混合物显著增强，听力和毛细胞几乎能得到完全保护。此外，缀合物和纳米粒虽然是采用单侧耳给药，但双耳的听力阈值相似，表明缀合物和纳米粒可到达对侧耳，对双耳听力均能起到保护作用。

图2. 地塞米松-丹酚酸B缀合物和纳米粒防治耳聋作用研究（A.HEI-OC1细胞损伤模型，B-C.斑马鱼毛细胞损伤模型，D-G.豚鼠聋模型）。图片来源：J. Med. Chem.

该研究进一步通过免疫组化实验考察其可能的作用机制。结果发现，缀合物和纳米粒能与耳蜗糖皮质激素受体结合，在不影响结合亲和力和受体活化的前提下促进受体表达；同时耳蜗外淋巴液中药物测定结果表明，缀合物和纳米粒可递送至耳蜗组织。因此，推测缀合物和纳米粒通过靶向激活受体，影响细胞核内特定DNA序列发挥药理作用。

图3. 地塞米松-丹酚酸B缀合物和纳米粒与糖皮质激素受体的相互作用（A.受体在耳蜗组织表达，B.组织切片定量分析，C.缀合物、纳米粒与受体相互作用示意图）。图片来源：J. Med. Chem.

并且，采用斑马鱼胚胎和豚鼠模型对缀合物和纳米粒的生物相容性进行了评价。结果显示，与正常对照组相比，缀合物和纳米粒组在胚胎存活率、孵化率、畸形率、体长及毛细胞平均荧光面积方面均无显著差异；豚鼠鼓室注射后，在所测频率范围内听力阈值均正常，耳蜗组织也未观察到炎症反应，且没有其他不良反应，表明缀合物和纳米粒具有良好的生物相容性。

该研究设计的地塞米松-丹酚酸B缀合物及纳米自递送系统，克服了母体药物性质上的缺陷，能发挥两种药物的协同效应，增强了疗效，生物相容性良好；而且制剂给药方便，稳定性和载药量高，避免了使用载体带来的隐患，更利于临床应用，有望为耳聋防治提供一种新的药物及剂型，也为抗耳聋药物的研发提供了一种新思路。

这一成果发表在最近一期的Journal of Medicinal Chemistry，文章第一作者为广东药科大学研究生叶瑞琴，通讯作者为广东药科大学陈钢教授，广东药科大学温露教授和中山大学柏川副教授为文章的共同通讯作者。

陈钢教授课题组主要致力于防治耳病的创新剂型及新药的研究与开发：（1） 构建安全高效、成药性好的内耳/中耳给药系统，为中西药物在内耳/中耳疾病防治中的应用提供平台技术；（2）利用中药及海洋生物资源，研发具有自主知识产权防治内耳/中耳疾病的创新药物及制剂。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Dexamethasone–Salvianolic Acid B Conjugates and Nanodrug Delivery against Cisplatin-Induced Hearing Loss

Ruiqin Ye, Lifang Sun, Jinghui Peng, Aixin Wu, Xiaozhu Chen, Lu Wen*, Chuan Bai*, Gang Chen*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01916