广州大学JACS封面：超大双层分子立方体自组装

人工合成的分子笼是一种吸引人的结构，它可以提供仿生微环境来研究腔内的弱相互作用。就像生物体中普遍存在的精密自组装结构所具有的功能性一样，人工合成的笼状物具有精确的空间结构和多样的性质，在客体识别、化学分离、催化等领域展现了潜在的应用价值。尽管超大型三维超分子结构在生物系统中普遍存在，如各种球形病毒衣壳，但用化学合成方法人工构建与生物分子尺寸相当的超分子结构仍然充满挑战。例如，大多数病毒衣壳的直径从几十到几百纳米不等，最小的动物病毒约为二十纳米，然而人工合成的直径在10 nm以上的笼状超分子却非常罕见。

近日，广州大学大湾区环境研究院及中南大学化学化工学院通过预组织的金属有机六足三吡啶配体与金属离子的自组装，合成了两个超大的双壳超分子笼，命名为俄罗斯套状分子立方体。如图1所示，不同于单纯的三足配体形成的棱柱体混合物，重新设计的金属有机六足配体具有较高的几何约束，导致了独特的双壳结构的形成。这些独特的巢状结构尺寸分别达到12.0 nm和13.2 nm，分子量分别达到75232和77667 Da，是迄今为止报道的最大的笼型超分子结构之一。

图1. 三足配体配位组装形成多面体混合物和双层六足配体组装形成双层立方体示意图。

如图2所示，一开始，作者设计合成了三足的三联吡啶配体3。根据之前的报道可知，2,2’:6’,2’’-三联吡啶和过渡金属离子配位会形成假八面体配位构型的配合物，配体3的三联吡啶部分相互间夹角接近108°，从几何结构上分析，配体3与金属配位后会倾向于形成正十二面体结构（夹角为105°28’）。但是，出人意料的是配体3配位组装形成的是包括立方体、五棱柱、六棱柱在内的混合组装物。这充分说明了三联吡啶配体在形成配位组装体过程中展现出来的结构柔性。

图2. 三足配体3配位组装形成多面体[3₈Zn₁₂], [3₁₀Zn₁₅],[3₁₂Zn₁₈]和其他低聚物。

基于三叉配体配位组装形成混合物的实验结果，作者设想，能否通过外层配体的引入，一方面内外两层结构空间上的相互制约，能够抑制中间三叉结构的扭曲，从而得到离散单一的超分子组装体；另外一方面，内外两层的协同配位能够增加配位键密度，得到热力学更加稳定的超分子结构。基于此，作者进一步设计合成了如图3所示，不可逆节点[tpy-Ru-tpy]连接的三联吡啶金属有机配体L1和L2。相比于三叉配体3，金属有机配体在外部增加三个三联吡啶配位基团，形成了具有双层配位点的结构。按照精确的1/3 (配体/金属离子)的摩尔比，混合金属有机配体L1（或L2）与Zn²⁺，通过配体和金属离子配位驱动的自组装，最终量化地得到了巨大的双层立方体结构C1和C2。这两个俄罗斯套娃形式的双层立方体结构也通过一系列表征手段进行了充分的测试确认，包括 ¹H NMR、2D NMR (COSY 和 NOESY)、DOSY、HR-ESI-MS、TWIM-MS、DLS、TEM 和 AFM。

图3. (A)金属有机配体L1和L2的合成路线图; (B)双层立方体C2的模拟分子结构图。

如图4所示，ESI-MS（电喷雾电离质谱）显示得到一系列丢失相应的双（三氟甲基磺酰亚胺）阴离子（NTf₂^-）后形成的具有连续电荷数的分子离子峰，每一个峰对应的质荷比结果与理论模拟的结果相符，验证了配合物的结构组成。更进一步，TWIM-MS （行波离子移动质谱）测试结果显示出一个系列连续的信号，没有其他的信号出现，说明组装形成了单一的离散的超分子结构，没有异构体或者其它形式的结构形成，支持了双层立方体的形成。

图4. 配合物C1的(A)电喷雾质谱(ESI-MS)和(B)二维行波离子移动质谱(2D ESI TWIM-M); 配合物C2的(C)电喷雾质谱(ESI-MS)和(D)二维行波离子移动质谱(2D ESI TWIM-M)。

如图5所示，双层立方体结构C1和C2的结构形貌也通过透射电子显微镜（TEM）、原子力显微镜（AFM）和小角X射线散射谱（SAXS）进行了表征。TEM图像显示出均匀的点，通过对纳米点进行统计，配合物C1的平均直径为12.0±0.1 nm，配合物C2的平均直径为13.2±0.2 nm，这与分子模型模拟的结构大小一致。此外，AFM图像也显示了一系列平均高度为8.2 nm和9.5 nm的点，与C1和C2的模型结构计算高度分别为8.6 nm和9.8 nm一致。更多的，配合物C1和C2也进行了小角X射线散射（SAXS）测量。依据从Material Studio平台生成得到的优化结构模型，使用Crysol软件得到了理论SAXS图，实验得到的SAXS曲线与模拟得到的数据一致，特别是拟合特征和局部极小值，表明两个样品在溶液中的整体形貌与理论模型吻合较好。

图5. 双层立方体(A) C1和(B) C2通过material studio软件模拟的能量最小化结构图；(C) C1和(D) C2的透射电子显微镜（TEM）图片；(E) C1和(F) C2的原子力显微镜（AFM）图片；(G) C1和C2的模拟和实验得到的小角X射线散射图。

运用双层结构空间上相互制约，同时增加配位键密度的策略，成功地合成了两个巨大的俄罗斯套娃形式的笼状结构，这些结果为进一步设计合成巨大的三维结构提供了方法。观察配合物C1和C2巨大的三维分子结构，可以发现该类型结构拥有一个中间的立方体空腔和周围的六个碗状空腔，并且这些空腔的大小能够通过改变配体的尺寸进行调节，这些巨大的空腔为识别和稳定特定的大结构客体分子提供了可能，相关的研究工作也正在进行中。这项工作为超分子材料领域中各种客体分子的功能识别、传递和检测提供了一个潜在的模型。相关研究成果发表在国际化学领域顶级学术期刊Journal of the American Chemical Society，并被选为主封面（Front Cover，图6）。

图6. J. Am. Chem. Soc.当期Front Cover。

该项工作是继王平山团队2020年在国际顶级期刊《美国化学会志》——（J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 52, 21691-21701；J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 17, 7987-7994；J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 16, 7690-7698）发表工作之后，取得的又一科学研究成果。广州大学大湾区环境研究院青年讲师刘叠为论文的第一作者和共同通讯作者，副教授陈名钊为论文的共同通讯作者。

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Russian-Doll-Like Molecular Cubes

Die Liu, Kaixiu Li, Mingzhao Chen, Tingting Zhang, Zhengguang Li, Jia-Fu Yin, Lipeng He, Jun Wang, Panchao Yin, Yi-Tsu Chan, Pingshan Wang

J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 2537–2544, DOI: 10.1021/jacs.0c11703