巨噬细胞重新编程在疾病干预中的应用

巨噬细胞是人体固有免疫系统中重要的组成部分，具有强大的识别和吞噬功能，可以清除机体死亡细胞以及细菌等外来异物。巨噬细胞具有很强的可塑性，对不同的局部刺激可以做出不同反应，形成包括促炎性（M1）和抗炎症（M2）等极化亚型，以适应机体在不同时间和环境中的生理需求。因此，巨噬细胞在发育、组织稳态和修复以及免疫中起着至关重要的作用。巨噬细胞极化失调可导致多种疾病，包括癌症、纤维化、肥胖、糖尿病、传染病、心血管疾病、自身免疫疾病和神经退行性疾病，对巨噬细胞进行调控将是疾病干预非常有效的新型免疫疗法。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是实体瘤中存在的最丰富的免疫细胞之一。TAM会丢失肿瘤杀伤功能，表达各种膜和可溶性因子来促进肿瘤增长和浸润，以及抑制其他免疫细胞的抗肿瘤反应。多项研究表明，将M2型TAM重新激活为M1型可以促进巨噬细胞的肿瘤杀伤功能，有效清除肿瘤。此前研究发现，环磷酰胺激活的巨噬细胞与单克隆抗体联合疗法可以有效消除骨髓中的白血病肿瘤细胞。而将M1型促炎巨噬细胞重编程为M2型抑炎细胞，可以用来治疗感染性和自身免疫型疾病。

麻省理工学院（MIT）Koch系统癌症研究所的陈建柱教授团队设计了一个高通量表型筛选方法，从5000个有生物活性的小分子库（包括FDA批准药物）中，发现了约300个小分子化合物能够重新编程巨噬细胞，使其变成促炎或抗炎型。其中约30个小分子化合物能够将M2型重编程为M1型，约20个小分子化合物能够将M1型重编程为M2型。通过对其中34种化合物进行转录组反应分析，确定了化合物的作用靶点和生物调控途径。对其中几种化合物进行了体内实验，发现这些化合物能够将小鼠中与肿瘤相关的M2型巨噬细胞重编程，使其获得强大的抗肿瘤活性。这些科研成果为研究巨噬细胞提供了宝贵资源和方法，为精准疾病干预，开发新免疫疗法和大健康产品提供了依据。

图1. 高通量筛选激活人巨噬细胞的化合物

第一作者和共同通讯作者胡广安博士，毕业于新加坡南洋理工大学，获生物信息学博士学位，之后在资深通讯作者、麻省理工学院陈建柱教授实验室从事系统免疫学和相关疾病研究及药物开发。资深通讯作者陈建柱博士毕业于斯坦福大学，为麻省理工终身教授。

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High-throughput phenotypic screen and transcriptional analysis identify new compounds and targets for macrophage reprogramming

Guangan Hu, Yang Su, Byong Ha Kang, Zhongqi Fan, Ting Dong, Douglas R. Brown, Jaime Cheah, Karl Dane Wittrup, Jianzhu Chen

Nat. Commun., 2021, 12, 773, DOI: 10.1038/s41467-021-21066-x