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基于超分子主客体化学策略的蛋白质功能调控体系

近日,北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室、分子与细胞药理学系刘涛课题组和南开大学化学学院刘育课题组合作在学术期刊Angewandte Chemie International Edition发表研究工作,结合超分子主客体化学和蛋白质定点修饰的技术,可以在蛋白质的特定位点引入含有客体基元的非天然氨基酸,从而能够实现对蛋白质特定位点的选择性识别,进而实现蛋白质的功能调控。该工作基于超分子化学、化学生物学等学科的融合,提出了一类新型的蛋白质功能调控策略,为扩展超分子化学在蛋白质以及化学生物学的研究中提供了新的思路。

图1. 基于主客体化学策略的蛋白质功能调控体系


蛋白质作为一种生命过程中一种重要的功能分子,对特定蛋白质功能的调控对于蛋白质的功能研究以及药物开发有着重要的意义。为了实现蛋白质功能调控,科学家们通过靶向蛋白质表面的特异性位点,开发了特异性的小分子,实现对特定蛋白质的可控操作。目前依然缺乏一种通用性的蛋白质调控方式。毕竟蛋白质是20种天然氨基酸的排列组合,然而通过非天然氨基酸定点修饰技术,就可以在蛋白质表面引入特异性的非天然氨基酸,从而通过分子识别实现特异性靶向。超分子化学的主客体相互作用可以实现主体分子与客体分子的特异性识别。基于此,作者期望结合超分子化学可逆调控的元素与蛋白质定点修饰技术,从而实现蛋白质功能的调控。


首先,他们选择设计了一些非天然氨基酸(pAMF,tBuF)作为客体分子,这些非天然氨基酸与主体大环葫芦脲7具有很强的键合能力,其中,tBuF能够高效的插入到蛋白质的特定位点。选取谷胱甘肽巯基转移酶(GST)作为模型,通过对晶体结构的分析,作者在蛋白质的活性中心附近选取了合适的位点进行非天然氨基酸tBuF的插入。他们验证了在蛋白质的活性中心附近插入非天然氨基酸tBuF,对蛋白质的活性基本没有影响,在加入葫芦脲7后,能够实现蛋白质活性的抑制,再加入竞争剂后,可以恢复蛋白质的活性。为了验证其通用性,作者又选取了蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)进行了验证,也获得了相似的结果。

图2. GST和PTP1B 蛋白的模型验证


为了进一步拓展该策略的应用,作者选择肿瘤坏死因子TNF α 进行研究。TNF α作为一种重要的细胞因子,与细胞的凋亡以及炎症反应密切相关。在对TNF α活性位点附近残基进行理性分析,选取了合适的位点进行非天然氨基酸插入,实现了TNF α功能在细胞水平的精确可逆调控。

图3. TNF α功能在细胞水平的可逆调控


总之,该研究开发了一种结合蛋白质非天然氨基酸定点修饰技术和超分子主客体识别的策略,成功实现了蛋白质功能的可逆精确调控,为基于主客体识别的超分子在蛋白质上的应用提供了一个新的思路和方向,也为未来进一步发展新的主客体识别体系和蛋白药物的可控调节奠定了技术基础。


南开大学联合培养博士生曹文兵为论文的第一作者,北京大学刘涛研究员为通讯作者。该研究成果得到创新药物专项,基金委和科技部多个基金的支持。


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A general supramolecular approach to regulate protein functions by cucurbit[7]uril and unnatural amino acid recognition

Wenbing Cao, Xuewen Qin, Yong Wang, Zhen Dai, Xianyin Dai, Haoyu Wang, Weiming Xuan, Yingming Zhang, Yu Liu, Tao Liu

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202100916


导师介绍


刘涛,北京大学药学院特聘研究员,博士生导师,分子与细胞药理系主任,天然药物及仿生药物国家重点实验室PI。北京大学百人计划,中组部高层次人才,国家自然科学基金委优秀青年基金,北京市杰出青年基金获得者。在Nat Chem Biol, Science Advances, PNAS, J Am Chem Soc, Angewandte Chemie, Cell Chem Biol等国际顶级期刊发表科研论文30余篇。主要研究方向包括生物技术在生物药物研发以及疾病机理解析中的应用。发展了含有人造氨基酸的蛋白创新药物,并应用在肿瘤及基因治疗等多种领域,从而促进了生物药物的升级换代。获得2018年中国药学会以岭生物医药奖青年奖以及2019年拜耳研究员奖。


https://www.x-mol.com/university/faculty/49942


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