新型非环核苷的设计、合成、抗肿瘤活性及构效关系研究

核苷类药物在抗病毒、抗肿瘤方面具有不可替代的地位，而非环核苷类药物是其中一种重要类型，越来越多的证据显示病毒性疾病与肿瘤的发生有密切关系。目前虽有多种非环核苷类药物被FDA批准上市，但关于非环核苷在抗肿瘤活性方面的系统性构效关系研究报道较少。基于课题组前期在核苷的选择性结构修饰方面的研究基础，河南师范大学郭海明（点击查看介绍）课题组与复旦大学王洋（点击查看介绍）课题组合作，设计合成了系列新型非环核苷，并对其开展体内体外抗肿瘤活性评价，并总结其构效关系。

基于前期在非环核苷不对称合成方面系列工作（Org. Lett., 2016, 18, 2260; Org. Lett., 2014, 16, 2014; Chem. Eur. J., 2018, 24, 1425; Chem. Eur. J., 2011, 17, 4095; J. Org. Chem., 2018, 83, 15512, Chem. Commun., 2020, 56, 11649），通过aza-Michael加成反应，烯丙基胺化反应等反应合成了103个嘌呤新型非环核苷，包括嘌呤C2位、C6位、C8位、N9位以及嘌呤侧链的1ʹ位带有不同取代基的非环核苷及11个具有不同构型的手性非环核苷（图1）。使用MTT法对这些化合物进行初步的抗肿瘤活性研究，系统总结了构效关系，发现了抗肿瘤活性较好的先导化合物（图2）。

图1. 手性非环核苷的不对称合成

图2. 新型非环核苷的设计、合成及体内外抗肿瘤活性评价

实验结果表明化合物9b在体外对结肠癌细胞系的两种细胞（HCT-116和SW480）表现出较强的抑制增殖的能力，IC₅₀分别为0.89 μM和1.15 μM，并且R-构型的手性非环核苷类化合物比S-构型的表现出更强的抗肿瘤活性。对化合物9b进行了一系列的体内外抗肿瘤评价研究。细胞流式实验、Western Blot实验、线粒体膜电位（MMP）实验、细胞集落实验及裸鼠移植瘤实验结果表明化合物9b具有较好的抗肿瘤活性；对裸鼠的肿瘤进行H&E染色实验结果表明，给予化合物9b后，裸鼠肿瘤发生明显坏死（图2）。最后，对化合物9b的急性毒性、体内代谢及对正常细胞的毒性进行了深入研究。同时，合成了生物素探针和双亚丙啶探针两种探针对靶点进行了研究。

图3. 裸鼠移植瘤实验研究

综上，作者通过体内外抗肿瘤活性评价系统总结了非环核苷的构效关系，获得了活性较好的抗肿瘤先导化合物，为开发具有自主知识产权的抗肿瘤非环核苷药物奠定基础。

这一成果近期发表在J. Med. Chem.上，文章的第一作者为河南师范大学青年教师郝二军博士，硕士研究生李恭欣和复旦大学博士生梁玉茹为共同第一作者，复旦大学王洋教授和河南师范大学郭海明教授为本文通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Design, Synthesis, and Activity Evaluation of Novel Acyclic Nucleosides as Potential Anticancer Agents In Vitro and In Vivo

Er-Jun Hao, Gong-Xin Li, Yu-Ru Liang, Ming-Sheng Xie, Dong-chao Wang, Xiao-Han Jiang, Jia-Yi Cheng, Zhi-Xian Shi,Yang Wang,* Hai-Ming Guo*

J. Med. Chem., 2021, DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c01717

导师介绍

郭海明

https://www.x-mol.com/university/faculty/20138

https://www.htu.edu.cn/hxxy/2011/0105/c3516a46609/page.htm

王洋

https://www.x-mol.com/university/faculty/16974

http://spfdu.fudan.edu.cn/teach_show.aspx?BID=3&ShowID=459&SID=24&SID1=0&SID2=0