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新型非环核苷的设计、合成、抗肿瘤活性及构效关系研究

核苷类药物在抗病毒、抗肿瘤方面具有不可替代的地位,而非环核苷类药物是其中一种重要类型,越来越多的证据显示病毒性疾病与肿瘤的发生有密切关系。目前虽有多种非环核苷类药物被FDA批准上市,但关于非环核苷在抗肿瘤活性方面的系统性构效关系研究报道较少。基于课题组前期在核苷的选择性结构修饰方面的研究基础,河南师范大学郭海明点击查看介绍课题组与复旦大学王洋点击查看介绍课题组合作,设计合成了系列新型非环核苷,并对其开展体内体外抗肿瘤活性评价,并总结其构效关系。


基于前期在非环核苷不对称合成方面系列工作(Org. Lett., 2016, 18, 2260; Org. Lett., 2014, 16, 2014; Chem. Eur. J., 2018, 24, 1425; Chem. Eur. J., 2011, 17, 4095; J. Org. Chem., 2018, 83, 15512, Chem. Commun., 2020, 56, 11649),通过aza-Michael加成反应,烯丙基胺化反应等反应合成了103个嘌呤新型非环核苷,包括嘌呤C2位、C6位、C8位、N9位以及嘌呤侧链的1ʹ位带有不同取代基的非环核苷及11个具有不同构型的手性非环核苷(图1)。使用MTT法对这些化合物进行初步的抗肿瘤活性研究,系统总结了构效关系,发现了抗肿瘤活性较好的先导化合物(图2)。

图1. 手性非环核苷的不对称合成


图2. 新型非环核苷的设计、合成及体内外抗肿瘤活性评价


实验结果表明化合物9b在体外对结肠癌细胞系的两种细胞(HCT-116和SW480)表现出较强的抑制增殖的能力,IC50分别为0.89 μM和1.15 μM,并且R-构型的手性非环核苷类化合物比S-构型的表现出更强的抗肿瘤活性。对化合物9b进行了一系列的体内外抗肿瘤评价研究。细胞流式实验、Western Blot实验、线粒体膜电位(MMP)实验、细胞集落实验及裸鼠移植瘤实验结果表明化合物9b具有较好的抗肿瘤活性;对裸鼠的肿瘤进行H&E染色实验结果表明,给予化合物9b后,裸鼠肿瘤发生明显坏死(图2)。最后,对化合物9b的急性毒性、体内代谢及对正常细胞的毒性进行了深入研究。同时,合成了生物素探针和双亚丙啶探针两种探针对靶点进行了研究。

图3. 裸鼠移植瘤实验研究


综上,作者通过体内外抗肿瘤活性评价系统总结了非环核苷的构效关系,获得了活性较好的抗肿瘤先导化合物,为开发具有自主知识产权的抗肿瘤非环核苷药物奠定基础。


这一成果近期发表在J. Med. Chem.上,文章的第一作者为河南师范大学青年教师郝二军博士,硕士研究生李恭欣和复旦大学博士生梁玉茹为共同第一作者,复旦大学王洋教授和河南师范大学郭海明教授为本文通讯作者。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Design, Synthesis, and Activity Evaluation of Novel Acyclic Nucleosides as Potential Anticancer Agents In Vitro and In Vivo

Er-Jun Hao, Gong-Xin Li, Yu-Ru Liang, Ming-Sheng Xie, Dong-chao Wang, Xiao-Han Jiang, Jia-Yi Cheng, Zhi-Xian Shi,Yang Wang,* Hai-Ming Guo*

J. Med. Chem., 2021, DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c01717


导师介绍

郭海明

https://www.x-mol.com/university/faculty/20138

https://www.htu.edu.cn/hxxy/2011/0105/c3516a46609/page.htm

王洋

https://www.x-mol.com/university/faculty/16974

http://spfdu.fudan.edu.cn/teach_show.aspx?BID=3&ShowID=459&SID=24&SID1=0&SID2=0


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