“三合一”分子探针——Bcl-2/Mcl-1蛋白的实时荧光标记和原位钓取

近日，大连理工大学化工学院张志超教授（点击查看介绍）的化学生物学研究团队在肿瘤分子标志物的实时、原位、可视化研究方向取得新进展，相关研究成果作为封面论文发表于ChemBioChem ，文章第一作者为博士生张肖冬。

图1. 当期封面

肿瘤分子标志物是反映肿瘤存在的生物化学类物质。它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗。Bcl-2蛋白及其同源蛋白Mcl-1是重要的肿瘤靶标和分子标志物。它们在多种肿瘤细胞中过度表达，保护肿瘤细胞逃避凋亡，获得“永生”，其蛋白表达水平与多种肿瘤的恶性度和预后等密切相关。

图2.（A）Bn₃-OPD-Alk的结构和设计原理；（B）在白血病细胞中荧光标记肿瘤靶标。

基于活性的分子探针是用于在活细胞乃至活体内原位示踪和垂钓具有特定生理活性蛋白质的多功能分子，目前被广泛应用于疾病靶标和分子标志物的发现、鉴定和示踪。该类探针由三部分组成：与靶蛋白结合的活性基团、连接基团和用于示踪和垂钓的报告基团。博士生张肖冬和博士后王紫千以自主研发的Bcl-2/Mcl-1双抑制剂类抗癌先导药物分子为基础，通过基于结构的药物设计，和1-氧-1H-非那烯分子母核荧光性质的改造，建立了“三合一”分子设计方法，将蛋白靶向基团、用于蛋白质生物成像的报告基团和用于共价标记靶蛋白的光交联基团（叠氮基团）巧妙组装，获得了多功能的基于活性的分子探针：Bn₃-OPD-Alk。利用该探针，课题组实现了在活细胞内对Bcl-2/Mcl-1蛋白的原位荧光可视化标记，为依赖Bcl-2/Mcl-1的肿瘤的分子诊断提供了化学工具，为精准诊疗一体化提供了技术支撑。同时，该技术结合靶点竞争标记方法实现了Bcl-2抑制剂类抗癌先导药物的原位筛选，快速获得细胞内具有更高肿瘤靶标亲和力的小分子，有望加快靶向Bcl-2/Mcl-1抗癌药的研究进程。

该工作得到了国家自然科学基金和中国博士后基金的资助。

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A “Three-in-One” Multifunctional Probe for Bcl-2/Mcl-1 Profiling and Visualizing in Situ

Xiaodong Zhang, Ziqian Wang, Zongwei Guo, Ting Song, Nianzhe He, Junjie Zhu, Keke Cao, Zhichao Zhang

ChemBioChem, 2021, 22, 326-329, DOI: 10.1002/cbic.202000441

导师介绍

张志超

https://www.x-mol.com/university/faculty/9207