纳米粒子介导的吸入免疫疗法治疗肺转移瘤

注：文末有研究团队简介及本文作者科研思路分析

肺部递送作为治疗呼吸系统疾病的常用策略，在呼吸系统疾病的治疗中显示出许多独特的优势，包括精确定量、实现肺中较高的局部药物浓度和减少潜在副作用。那么，是否可以用类似的方法来递送大分子抗体药物如免疫检查点阻断（ICB）抗体，更好地治疗肺转移瘤呢？

近日，苏州大学的陈倩（点击查看介绍）课题组提出了一种独特的ICB抗体气雾吸入递送系统，有望在减小系统毒性的前提下实现针对肺转移的免疫疗法。

尽管免疫检查点阻断技术（ICB）取得了关键性突破，但是，由于免疫细胞（尤其是抗原特异性T细胞）的低效率渗透和PD-L1的低表达，只有明确定义的患者亚群才能受益于PD-1 / PD-L1阻断。此外，由于药物有可能脱靶与正常组织结合，全身性的递送方式也有可能引发正常器官中严重的免疫相关不良反应。另外，在全身性给药后，实际上只有一小部分抗体可以到达肿瘤，反复大量的递送需求，导致了高昂治疗费用。因此，理想的免疫治疗方案应包括有效的免疫治疗，持久和特异性的抗肿瘤免疫反应，以及尽量小的起效剂量。吸入是实现肺部给药的理想给药途径，但尚未发展出通过无创吸入来递送ICB抗体治疗肺转移的方法。

苏州大学陈倩课题组利用壳聚糖（CS）为载体，可以实现抗程序性细胞死亡蛋白配体1（aPD-L1）肺部有效的透粘膜递送。此外，CS展示出通过激活干扰素基因（STING）途径的环二-GMP-AMP合酶（CGAS）刺激物来驱动有效免疫应答的佐剂作用。有趣的是，反复吸入壳聚糖/ aPD-L1复合物（CS / aPD-L1）可以通过促进肿瘤周围不同免疫细胞尤其是CD8⁺ T细胞的浸润而有效激活免疫系统，最终将小鼠的存活时间延长至60天。由于CS的有效佐剂作用，它可以作为免疫疗法的绝佳伴侣，从而在局部产生强烈的免疫反应。肺部递送作为治疗呼吸系统疾病的常用策略，在呼吸系统疾病的治疗中显示出许多独特的优势，包括精确定量、实现肺中较高的局部药物浓度和减少潜在副作用。此外，气雾吸入给药，不同于注射或其他侵入性递送手段，减轻了患者的精神和身体负担，甚至可以实现在医护人员引导下的自主给药。这项工作进一步强调了CS作为吸入递送载体介导局部免疫治疗的独特潜力，这归因于免疫治疗剂的有效保留和透粘膜行为以及CS自身佐剂作用。另一方面，考虑到组分优越的生物相容性，这种提升ICB抗体的粘附性，渗透性和治疗效果的策略可能为ICB治疗肺转移开辟新的途径。

图1. CS/aPD-L1纳米复合物吸入递送治肺转移的作用示意图。图片来源：Adv. Mater.

这一成果近期发表在Advanced Materials 上，文章的第一作者是苏州大学博士研究生金秋桐。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Nanoparticle‐Mediated Delivery of Inhaled Immunotherapeutics for Treating Lung Metastasis

Qiutong Jin, Wenjun Zhu, Jiafei Zhu, Junjie Zhu, Jingjing Shen, Zhuang Liu, Yang Yang, Qian Chen

Adv. Mater., 2021, DOI: 10.1002/adma.202007557

陈倩博士简介

陈倩，苏州大学功能纳米与软物质研究院教授。2013年获苏州大学材料科学与工程专业学士学位；2017年获苏州大学材料科学与工程专业博士学位；2017年至2018年在美国北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC）从事博士后研究工作；2018年至2019年在美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）从事博士后研究工作。2019年加入苏州大学功能纳米与软物质研究院，被聘为教授、博士生导师。

近年来在生物医学材料与肿瘤纳米技术领域从事研究，发展了一系列基于生物材料的新型多功能纳米粒子，并探索了其在肿瘤多模态成像、光学治疗、免疫治疗及联合治疗等方面的应用；发展了多种新型生物微环境响应的纳米载体，研究了其对肿瘤微环境及免疫微环境的调控，并进一步探索了其对包括免疫治疗在内的不同治疗策略的增效。

目前为止发表论文80余篇，总SCI他引7624次，H因子40。其中第一作者/通讯作者论文36篇，包括Nat Nanotech、Nat Commun、PNAS、Adv Mater等期刊，并申请多项发明专利。

https://www.x-mol.com/university/faculty/80057

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，我们的研究兴趣是研究开发可用于吸入递送的免疫检查点阻断抗体制剂。理想的免疫治疗方案应包括有效的免疫治疗，持久和特异性的抗肿瘤免疫反应，以及尽量小的起效剂量。区别于临床上常用的静脉注射方法，我们试图通过局部递送ICB抗体的方式来唤起有效的免疫反应，达到抗肿瘤的效果，并降低对其他正常器官的副作用。考虑到吸入给药的治疗方式可以用于治疗各种呼吸系统的疾病如哮喘和肺炎，我们认为吸入递送大分子药物特别是ICB抗体用于治疗肺转移瘤很有挑战性，也很有意义。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：本项研究中最大的挑战是选用合适的载体来提升ICB抗体的递送效率。我们前期进行了一系列的摸索，在一系列材料中进行了筛选，从而确定了本工作中选用的壳聚糖（CS）以及合成比例，既能提升粘附和透过的效率，而且能通过干扰素基因（STING）途径的环二-GMP-AMP合酶（CGAS）刺激物来驱动有效免疫应答。其他的某些材料或某些修饰或某些合成比例往往达不到很好的肺内滞留的效果或容易引起急性的肺部炎症。如何做好平衡和取舍在前期材料的优化中非常重要。在这个过程中，我们团队在高分子材料与生物材料、免疫治疗方面的经验积累起了至关重要的作用。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：气雾吸入给药，不同于注射或其他侵入性递送手段，减轻了患者的精神和身体负担，甚至可以实现在医护人员引导下的自主给药。这项工作进一步强调了CS作为吸入递送载体介导局部免疫治疗的独特潜力，这归因于免疫治疗剂的有效保留和透粘膜行为以及CS自身佐剂作用。另一方面，考虑到组分优越的生物相容性，这种提升ICB抗体的粘附性，渗透性和治疗效果的策略可能为ICB治疗肺转移开辟新的途径。