镍催化借氢环化合成多手性中心螺环

螺环是指两个单环共有一个碳原子的脂环结构，其广泛存在于天然产物与药物分子之中。与平面的芳香结构相比，螺环结构更加立体，这使得分子上的活性位点与蛋白质标靶结合的能力大幅提高。另一方面，在药物分子中采取杂环螺环结构作为某些基团的电子等排体能够调节分子的水溶性、亲脂性、优势构象与代谢稳定性。螺环体系的水溶性相比于芳香体系更好，更有利于药物分子在生物体内的代谢，从而使药物分子更容易成药。（图1）

图1. 部分含有手性螺环结构的天然产物与药物分子

尽管手性螺环结构十分重要，合成包含多个手性中心的螺环骨架结构一直以来都是艰巨的挑战，因为形成螺环的季碳立体中心不仅需要克服巨大的空间位阻和环张力，还需要控制反应的对映选择性和非对映选择性。武汉大学孔望清（点击查看介绍）课题组长期致力于环状季碳手性中心的高效构建方面的研究（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 12364; ACS Catal., 2019, 9, 7335–7342; ACS Catal., 2019, 9, 9127–9133; Nature Commun., 2020, 11, 1882-1890; Chem. Sci., 2020, 11, 10204-10211），近日，该课题组报道了一种全新的镍催化一锅法合成高对映选择性的螺环茚酮-吡咯类化合物的方法。该反应从廉价易得的1,6-炔烃和邻甲酰基芳基硼酸出发，在氧化还原中性反应条件下进行，无需额外的氢供体，具有出色的区域选择性、非对映选择性和立体选择性（图2）。

图2. 课题的设计与挑战

作者在最佳条件下对底物适用范围进行了研究。在炔基末端，不论是芳基底物（3a-3k）还是烷基底物（3l-3m）均可以适用该反应。但是，末端炔烃的收率和对映选择性较低（3n）。对于烯基部分含有取代基的底物，不同电性的1,1-二取代烯基底物通过该反应以高产率得到高对映选择性和高非对映选择性的具有三个连续立体中心的相应螺环茚酮（3o-3x）。另外，1,2-二取代的烯烃1y与三取代的烯烃1z同样可以反应得到高对映选择性的产物3y与3z。值得一提的是，具有大位阻的12环内烯底物1aa也可以得到98％ee值的双螺环产物3aa。除了1,6-烯炔底物，多种邻甲酰基芳基硼酸（3ab-3ai）也适用于该反应。（图3）

图3. 底物适用范围研究

通过大量的机理研究，作者提出了推测的反应机理。手性镍络合物I与邻甲酰芳基硼酸2转金属得到芳基镍物种II。1,6-烯炔的炔烃部分迁移插入到芳基镍物种中产生七元环镍物种III，再对醛基亲核加成形成氧镍中间体IV。由于在反应过程中观察到大量的茚酚中间体4'，表明氧镍物种IV到茚酚4'的过程是可逆的。然后氧镍物种IV进行β-H消除，得到烯酮V和关键的镍氢物种。镍氢物种以高区域选择性1,2-加成到烯烃中，再进行螺环化，得到Csp³-镍中间体VII，该中间体通过质子解可以得到产物3，并再生活性镍催化剂。另外，茚酚4'与零价镍的氧化环化反应可形成镍环中间体VIII，后者也可通过β-H消除和还原消除作用生成产物3（图4）。

图4. 反应机理

最后，作者还利用醛基氢被氘代的邻甲酰基芳基硼酸合成了高氘代率的手性螺环茚酮。有趣的是，产物3q中两个甲基均被氘代。该结果是由于Ni-H插入烯基后的β-H消除再插入烯基导致的（图5）。

图5. 氘代手性螺环的合成

总结

孔望清课题组通过廉价易得的1,6-烯炔和邻甲酰基芳基硼酸作为底物开发了一种全新的镍催化一锅法合成螺环茚酮-吡咯类化合物的方法。该方法具有高收率（高达93％），高对映选择性（高达99％ee）和非对映选择性（> 20/1）的特点。而且，通过该方法还可以合成具有高对映选择性的氘标记的螺环茚酮类化合物。

相关结果发表在J. Am. Chem. Soc.上。该论文由孔望清教授指导完成，作者为博士研究生丁正天、硕士研究生王一鸣、硕士研究生刘文峰和硕士研究生陈亚特。该研究工作得到了国家自然科学基金和武汉大学的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Diastereo- and Enantioselective Construction of Spirocycles by Nickel-Catalyzed Cascade Borrowing Hydrogen Cyclization

Zhengtian Ding, Yiming Wang, Wenfeng Liu, Yate Chen, and Wangqing Kong*

J. Am. Chem. Soc., 2021, DOI: 10.1021/jacs.0c10055

孔望清教授简介

孔望清，武汉大学高等研究院教授，博士生导师。2006年至2011年在浙江大学攻读博士学位，师从中国科学院院士麻生明教授。2011年至2014年加入瑞士苏黎世大学（UZH），从事博士后研究工作，合作导师Cristina Nevado。2014年至2017年在瑞士洛桑联邦理工大学（EPFL），从事博士后研究工作，合作导师是Jieping Zhu。2017年全职加入武汉大学高等研究院，开展独立科学研究工作。其研究领域为廉价过渡金属不对称催化反应、串联环化反应以及具有生物活性天然产物和药物分子的高效合成研究。三年多来，课题组已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., ACS Catal., Chem. Sci., Org. Lett., Chem. Commun.等国际知名学术期刊发表论文十余篇，多篇论文被Synfacts、有机化学等期刊作为亮点进行介绍，累计被引用2200余次。

孔望清

https://www.x-mol.com/university/faculty/65941

课题组主页

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