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铜催化环丙醇开环环化反应构筑四氢呋喃和四氢吡喃化合物

四氢呋喃和四氢吡喃这样的含氧杂环是普遍存在于药物分子和具有生物活性的天然产物分子中的优势骨架。比如具有抑制癌细胞增殖的大环内酯Amphidinolide C1,抗癌药物Eribulin以及昂贵的丙型肝炎治疗药物Sofosbuvir都是以四氢呋喃和四氢吡喃为其基本骨架。这两类含氧杂环的合成策略通常是通过分子内亲核取代反应来构筑其中的一个碳氧键 (path a, Figure 1),在此基础上也发展了一些以过渡金属催化、自由基引导、或者是亲电试剂诱发的将含有双键、三键以及累积二烯键的底物转化成含氧杂环的方法(path b)。尽管如此,想要高效并有立体选择性的合成多取代四氢呋喃和四氢吡喃化合物依然具有很大的挑战性。


近日,美国普渡大学代明骥课题组发展了一种铜催化环丙醇开环再分子内环化的策略来合成具有高立体选择性的二取代或者三取代的四氢呋喃和四氢吡喃化合物 (Table 1)。此方法的环丙醇原料简单易制,通过Kulinkovich反应即可一步得到。该合成方法条件温和,具有优秀的官能团兼容性和底物普适性,即使是克级规模的实验也能顺利实现。该四氢呋喃和四氢吡喃合成策略新颖,为此类含氧杂环的合成提供了一种全新的思路。比如,已报道的天然产物Hyperione A的全合成需要10步或者更长的步骤来完成。Hyperione A的四氢呋喃环上有两个同面的取代基,如何有立体选择性的构建这样一个四氢呋喃骨架是其快速合成的关键。应用他们新发展的四氢呋喃构建方法,作者仅用了3步就完成了Hyperione A的不对称全合成。此外,该方法学产物由于装备了易功能化的羰基,均可以通过一步或者两步反应转化成其他具有药用价值的衍生物。


该反应的机理也与众不同,其关环的C-O键生成一步与Figure 1中的path a和b完全不同,属于罕见的path c。通过对于反应机理的研究(Figure 2),作者提出环丙醇A首先通过配体交换的方式与二价铜催化剂结合生成环状中间体B。中间体B通过选择性C-C键断裂开环生成烷基铜C,该中间体中的二价铜进一步被氧化到三价铜,然后还原消除得以实现C-O键的构建和四氢呋喃环的形成。被释放的一价铜催化剂进入新的催化循环,先与底物A通过配体交换的方式生成中间体D。中间体D中的一价铜在此时被氧化成二价铜,进而得到此前提到的环状中间体B。作者发现底物A中仲醇的立体化学和其离环丙醇的距离对反应结果影响很大,间接证明环状中间体B的形成及其重要性。


这一成果近期发表在Chem. Sci.上,第一作者为普渡大学化学系博士研究生梁炜达,其本科毕业于兰州大学。


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Cu-Catalyzed Hydroxycyclopropanol Ring-Opening Cyclization to Tetrahydrofurans and Tetrahydropyrans: Short Total Syntheses of Hyperiones

Weida Liang, Xinpei Cai, Mingji Dai

Chem. Sci., 2021, DOI: 10.1039/d0sc05556e


代明骥博士简介


代明骥,四川彭州人,美国普渡大学化学系和癌症研究中心教授。2002年毕业于北京大学化学与分子工程学院,2002年至2004年在北大杨震教授和陈家华教授课题组做助理研究员,2009年在美国纽约哥伦比亚大学取得博士学位,2009年至2012年在美国哈佛大学和Broad研究所从事博士后研究,2012年8月起就职于普渡大学,2018年获得终身教职,2020年晋升为正教授,现任普渡大学化学系Organic Division Chair。


课题组主页

http://www.chem.purdue.edu/dai/


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