内源性大麻素系统的PET成像：放射性示踪剂开发的机遇与挑战

内源性大麻素系统（endocannabinoid system, ECS）是一种脂质信号传导系统，其主要包括两种大麻素受体（CB1R和CB2R）及其内源性配体（主要为AEA和2-AG），以及负责配体合成和降解的酶（水解酶主要为FAAH和MAGL）。图1展示了在中枢神经系统中内源性大麻素系统的调控方式。不仅是在中枢神经系统，在外周组织中ECS也发挥着广泛的生理学作用，并且与多种疾病的发生发展密切相关，包括成瘾性疾病、神经退行性疾病、炎性疾病、代谢疾病、癌症等。

图1. 中枢神经系统中内源性大麻素系统的调控方式

PET 成像是一种可以反映活体状态下的先进影像手段，利用放射性 PET 示踪剂，研究者可以对机体进行分子层面的成像，并获取体内定量信息。靶向型的PET示踪剂显像不仅为疾病的诊断及治疗提供依据，并能指导新型药物的开发。在过去的20年里，针对ECS不同生物靶点的药物和PET示踪剂的开发取得了重大进展，图2为靶向ECS的PET示踪剂临床显像研究的示意图。本文回顾了用于ECS显像的最具潜力的PET示踪剂，例如：靶向大麻素受体CB1和CB2的代表性探针¹¹C-OMAR, ¹⁸F-MK9470、¹¹C-NE40、¹⁸F-RoSMA-18-d₆，以及靶向大麻素水解酶FAAH和MAGL的代表性探针¹¹C-CURB、¹¹C-MK3168、¹¹C-SAR127303、¹⁸F-T-401等，系统地介绍了该类PET示踪剂的结构设计、药理特性、放射性标记、以及临床前和人体PET成像，特别强调了利用该类示踪剂从事临床0期研究、辅助/加速药物开发的重要性（“正电子类放射性药物0期临床研究申请工作专家共识”，广东省药学会，《今日药学》，2020, 30(12):793-798），并对内源性大麻素系统PET影像在成瘾性疾病、阿尔兹海默病（AD）、精神分裂症（SZ）、肌萎缩性侧索硬化（ALS）、帕金森病（HD）以及亨廷顿氏舞蹈病（HD）中的临床转化应用进行了探讨。此外，本文还讨论了当前ECS生物标志物PET影像研究所面临的挑战。

图2. 靶向ECS的PET示踪剂临床显像研究

这一成果近期发表在药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，由暨南大学附属第一医院核医学与回旋加速器PET药物中心、美国麻省总医院核医学与分子影像部、美国Scripps研究所化学生物学与化学生理学系、加拿大多伦多大学精神成瘾与心理/脑健康影像中心、瑞士苏黎世联邦理工学院放射药物科学中心、瑞典于默奥大学药理学与临床神经科学学部以及日本国立量研机构国立放射线医学综合研究所先进核医学部七个中心联合完成。文章的第一作者是暨南大学附属第一医院2018级硕士研究生侯露、美国麻省总医院核医学与分子影像部Jian Rong和Ahmed Haider博士为共同第一作者。

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Positron Emission Tomography Imaging of the Endocannabinoid System: Opportunities and Challenges in Radiotracer Development

Lu Hou, Jian Rong, Ahmed Haider, Daisuke Ogasawara, Cassis Varlow, Michael A. Schafroth, Linjing Mu, Jiefeng Gan, Hao Xu, Christopher J. Fowler, Ming-Rong Zhang, Neil Vasdev, Simon Ametamey, Benjamin F. Cravatt, Lu Wang,* Steven H. Liang*

J. Med. Chem., 2020, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01459

通讯作者简介

Lu Wang（王璐）：2010年在中国海洋大学获得药学学士学位，2016年获得北京大学化学基因组学博士学位。2014年至2016年任美国麻省总医院高级访问学者，2017年至今任日本国立放射线医学综合研究所客座研究员。王璐博士目前为暨南大学副研究员，暨南大学附属第一医院回旋加速器PET药物中心（CCPR）副主任，研究兴趣包括放射化学、PET示踪剂开发和临床转化研究。

Steven H. Liang（梁欢）：2003年在天津大学获得学士学位，2010年在英属哥伦比亚大学Marco Ciufolini教授课题组攻读化学博士学位。随后，师从哈佛大学化学系诺贝尔奖得主E. J. Corey教授进行博士后研究（加拿大NSERC Fellow）。梁欢教授现任美国麻省总医院核医学与分子影像中心放射化学和生物标记物开发部主任，以及哈佛大学放射学系副教授。他的的研究兴趣包括放射化学、影像生物标志物和放射疗法的开发以及临床转化。